أكبر دراسة جينية حتى الآن تكشف عن ملامح الحمض النووي التي تؤدي إلى السرطان

السرطان مثل رقاقات الثلج الخبيثة. يحتوي كل منها على مجموعة فريدة من الطفرات في جيناتها ، وتحولها تدريجياً إلى الجانب المظلم. في النهاية ، وبدون اعتبار لجيرانها ، تدمر الخلايا الطافرة الأنسجة والأعضاء والحياة.

لكن مجموعة الطفرات الجينية - بصمة - يمكن أن تكون أيضًا انهيارها. مثل بصمات الأصابع أو الحمض النووي المتروكة في مسرح الجريمة ، يمكننا استخدام تلك التوقيعات لتعقب الخلايا السرطانية ، وتسمير الجناة بالأدوية مع ترك الخلايا السليمة والبريئة بمفردها.

المفتاح هو قاعدة بيانات توثق هذه التوقيعات. تكون بصمات الأصابع عديمة الفائدة إذا لم يكن هناك ما يضاهيها. لن يكون التجسس على شجرة العائلة ممكنًا بدون مواقع الأنساب مفتوحة المصدر. وبالمثل ، لمطاردة الإرهابيين البيولوجيين مثل السرطان ، نحتاج إلى سجل كامل لمجرمي الطفرات الجينية كمرجع.

لقد حصلنا عليه للتو. في دراسة مكثفة قام فريق من المملكة المتحدة بتغطية أكثر من 12,000 ورم ، ورسم خرائط التغيرات الجينية التي تؤدي إلى تطور الخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية. كنزًا دفينًا ، استحوذت مجموعة البيانات على "بصمات" جينية فريدة لأنواع شائعة من السرطان ، ولكنها أيضًا طفرات فردية نادرة تعكس تاريخ الشخص.

الدراسة والكتالوج الناتج عنها هو الأكبر من نوعه. بمقارنة أطلس الطفرات الجديد بالدراسات السابقة ، وجد الفريق 58 أطلسًا جديدًا ، مما دفعهم إلى التغيرات الجينية المحتملة وعوامل نمط الحياة التي تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. قاموا بعد ذلك بتطوير خوارزمية لمطابقة التوقيعات الطفرية في قاعدة البيانات مع عينات الأنسجة الجديدة ، وبناء نظام كامل للتحقيق في مسرح الجريمة لفحص السرطان.

"سبب أهمية تحديد التوقيعات الطفرية هو أنها تشبه بصمات الأصابع في مسرح الجريمة - فهي تساعد في تحديد مرتكبي السرطان ،" محمد الكاتبة الرئيسية للدراسة ، الدكتورة سيرينا نيك زينال في جامعة كامبريدج. "بعض التواقيع الطفرية لها آثار إكلينيكية أو علاجية - يمكنها تسليط الضوء على التشوهات التي قد يتم استهدافها بأدوية معينة أو قد تشير إلى احتمال وجود" كعب أخيل "في السرطانات الفردية."

وخراطة

لدينا ما يقرب من 30 مليار خلية في أجسامنا. مع تقدم العمر ، يغير جينوم كل خلية ببطء أحرف حمضها النووي.

"في الوقت الحالي ، تتراكم الطفرات في كل خلية في جسدي ، لذلك إذا عاشوا لفترة طويلة بما يكفي ، فسيكون من المحتم أن ينتهي بهم الأمر إلى تطوير ورم ،" محمد نيك زينل. "بعد قولي هذا ، دعونا نتذكر أن الإنسان يتكون من 30 مليار خلية ، وكلها طفرات متراكمة ، وواحدة منها فقط ستبدأ السرطان طوال حياتي. هذا مذهل."

فلماذا تسوء بعض الخلايا الطبيعية؟

لقد عرفنا منذ عقود أن تعديلات النسخ على الحمض النووي يمكن أن تقلب الجينات المسببة للسرطان - أو الجينات المسببة للسرطان - بينما توقف الجينات التي تحمي عادة من هذه العملية. تنقسم الخلايا السرطانية أيضًا في كثير من الأحيان أكثر من الخلايا الطبيعية. أدت هذه الاكتشافات إلى علاجات قوية ، بما في ذلك العلاج الكيميائي والعلاج المناعي.

لكن هذه الأفكار غير دقيقة نسبيًا ، مثل رسم المشهد الجيني للسرطان بضربة فرشاة واسعة ؛ القليل من الفردية تتسرب إلى الداخل. ومع السرطان ، يكون تفرد كل من المضيف ونمط الطفرات الجينية أمرًا مهمًا.

أدخل التوقيعات الطفرية.

هنا ، ينصب التركيز على التغييرات في الحروف الدقيقة للحمض النووي عندما تتحول الخلية إلى خلايا سرطانية. أنواع السرطان المختلفة لها طفرات مميزة بينما تشترك في بعض القواسم المشتركة. تلتقط هذه التوقيعات كلاً من عادات المضيف - على سبيل المثال ، إذا كان يدخن - والسرطان نفسه ، مثل عدم القدرة على إصلاح الحمض النووي التالف.

بعبارة أخرى ، يلتقط التوقيع الطفري نمطًا معينًا من تغييرات حرف الحمض النووي وإصلاحه في بصمة إصبع شخصية للغاية لسرطان الشخص. كما هو الحال مع بصمات الأصابع الفعلية ، هناك أوجه تشابه بين مختلف الناس وأنواع السرطان. اتخذت الدراسة طريقًا ذكيًا: أولاً ، قاموا بمطاردة التوقيعات المشتركة في السرطانات من مختلف الأعضاء والأشخاص. ثم قاموا بفحص التواقيع بين الأعضاء ، وفي النهاية قاموا بتدوين 120 توقيعًا طفريًا رئيسيًا مشتركًا في جميع سرطانات الدراسة.

تشبه العملية التقاط صور لوجوه مختلفة ، ولكن في النهاية دمجها معًا للعثور على القواسم المشتركة في الميزات ، مع إبراز الاختلافات أيضًا.

كان الفريق محظوظًا بأصل ضخم: مشروع الجينوم 100,000 في علم الجينوم في إنجلترا ، الذي وضع تسلسل الجينوم الكامل لعشرات الآلاف من الناس. قال الدكتور دافيد زوتس من مركز أبحاث العلوم الطبيعية في بودابست ، الذي لم يشارك في الدراسة: "إنه يحتوي على عدد أكبر من تسلسل الجينوم الكامل مقارنة بمشاريع تسلسل السرطان الرئيسية السابقة مجتمعة". "نظرًا لأن الآلية الكامنة وراء العديد من التواقيع لا تزال غير معروفة ، فإن الدراسة ... توفر أيضًا أرضية خصبة لمزيد من التحقيق."

قوس قزح من الطفرات

قام الفريق معًا بفحص التغييرات الفردية أو المزدوجة في حرف الحمض النووي في 12,222 عينة سرطان. كانت مجموعة البيانات الناتجة عبارة عن وحش يذبح. لاكتشاف التواقيع الطفرية ، طوروا طريقة حسابية تحلل الطفرات الشائعة من الطفرات النادرة. للتحقق من سلامة النتائج ، تحقق الفريق من صحة النتائج التي توصلوا إليها من خلال مطابقة بياناتهم من قاعدتي بيانات مفتوحتين المصدر ، تحتوي كل منهما على ما يقرب من 3,000 عينة سرطان.

[نظرنا إلى] "الآلاف والآلاف من الطفرات ، وهذا يمنحنا الكثير من القوة لنكون قادرين على النظر إلى الأنماط عبر عينات المرضى ،" قال نيك زينال.

وجد الفريق لكل عضو من 5 إلى 10 توقيعات مشتركة فقط ، مما يشير إلى وجود خيط مشترك في السرطانات التي يمكن اختيارها لعلاج أفضل. بمطابقة التوقيعات عبر الأعضاء ، وجدوا 58 بصمة جديدة ، والتي تمت مقارنتها بمحاولة عالمية سابقة في توثيق طفرات السرطان. كان بعضها شائعًا عبر المرضى ؛ البعض الآخر أكثر تميزًا ، حيث يستفزون الطابع "ندفة الثلج" للسرطانات.

مع مزيد من العمل الاستقصائي ، قاموا بمطاردة الأسباب المحتملة لتوقيعات الطفرات. كان بعض المذنبين معروفين جيدًا بالفعل: عمليات النقص التي تقوض قدرة الحمض النووي على إصلاح نفسه بعد الانقطاع.

كشف آخرون المزيد من الضرر الغامض. أحد المؤشرات على أورام المخ ، على سبيل المثال ، كان مشابهًا بشكل مدهش للعينات التي تم تفجيرها بالأشعة فوق البنفسجية. يقابل التعرض للبلاتين مع أنواع متعددة من السرطانات ، بما في ذلك سرطان المبيض والمعدة والثدي. توقيع آخر ، أُطلق عليه اسم SBS4 (نعم ، ليس لديهم الأسماء الأكثر جاذبية) مرتبط بشدة باستخدام التبغ ، ولكن مع تطابق مفاجئ مع سرطان الثدي والقولون - من المحتمل أن يكون هدفًا لتطوير الأدوية لقتل عدة طيور بحجر واحد.

على غرار الألوان ، يمكن دمج التواقيع الطفرية في أطياف — قوس قزح من ملفات تعريف الطفرات المختلفة. إذا كان هذا يبدو معقدًا ، فذلك لأن السرطان معقد للغاية. يمكن أن تساعدنا التوقيعات المختلفة في تفكيك وصفة جينية سرطانية معقدة حتى نتمكن من فهمها وبالتالي معرفة كيفية التحكم فيها.

وماذا بعد؟

إن بصمات جينومات السرطان ليست ملفتة للنظر تمامًا ، لكن قاعدة البيانات يمكن أن تدفع الجيل التالي من علاجات السرطان.

كمية المعلومات مذهلة - حتى المؤلفون اعترفوا برفع أيديهم عن المزيد من التحليلات. بدلاً من ذلك ، قاموا بتطوير وإصدار خوارزمية تلائم البيانات الجينية للسرطان الجديدة في مجموعة البيانات. يتبنى البرنامج ، الذي يطلق عليه اسم FitMS ، أو Signature Fit Multi-Step ، نفس نهج الدراسة: تركيب التوقيعات على التوقيعات الشائعة أولاً ، ثم توسيع النطاق لتحديد التوقيعات النادرة الإضافية.

الأداة متاحة مجانًا حتى يتمكن الأطباء من مطابقة عينة نسيج جديدة بقاعدة البيانات. يمكن لعملية "تركيب التوقيع" هذه ، من الناحية النظرية ، تشخيص وتكييف علاج سرطان المريض مع مجموعة الطفرات الخاصة به.

"تُظهر هذه الدراسة مدى قوة اختبارات تسلسل الجينوم الكامل في إعطاء أدلة حول كيفية تطور السرطان ، وكيف سيتصرف ، وما هي خيارات العلاج التي ستعمل بشكل أفضل ،" محمد ميشيل ميتشل من مركز أبحاث السرطان بالمملكة المتحدة.

الصورة الائتمان: زيتا / Shutterstock.com

• كوينسمارت. أفضل بورصة للبيتكوين والعملات المشفرة في أوروبا.
• بلاتوبلوكشين. Web3 Metaverse Intelligence. تضخيم المعرفة. دخول مجاني.
• كريبتوهوك. الرادار. تجربة مجانية.
• المصدر: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/