مفاجأة! أجسادنا كانت تخفي حصان طروادة للعلاج الجيني

تخفي الطبيعة اكتشافات طبية مذهلة.

أخذ كريسبر، أداة تحرير الجينات التحويلية. لقد كان مستوحى من نظام دفاع مناعي بكتيري منخفض وتم اختياره لتعديل جيناتنا لعلاج الأمراض الموروثة، أو تعزيز علاجات السرطان، أو حتى إطالة العمر. الآن، عاد الدكتور فنغ تشانغ، أحد رواد تقنية كريسبر، بإبداع آخر يمكن أن يطلق العنان للجيل القادم من العلاج الجيني لقاحات الحمض النووي الريبي. هذه المرة فقط، نظر فريقه عميقًا داخل أجسادنا.

على الرغم من قوتها، تحتاج علاجات DNA وRNA إلى الوصول إلى خلايانا حتى تعمل. يستعين العلماء عادةً بالنواقل الفيروسية - وهي مركبات توصيل مصنوعة من فيروسات آمنة - أو جسيمات دهنية نانوية، وهي عبارة عن نقاط صغيرة من الدهون الواقية، لتغليف مادة وراثية جديدة ونفق داخل الخلايا.

المشكلة؟ أجسادنا ليست من أشد المعجبين بالمواد الغريبة، خاصة تلك التي تؤدي إلى استجابة مناعية غير مرغوب فيها. علاوة على ذلك، فإن أنظمة التوصيل هذه ليست جيدة مع الرموز البريدية البيولوجية، وغالبًا ما تكتظ الجسم بأكمله بدلاً من التركيز على منطقة العلاج. تمثل "مشاكل التسليم" هذه نصف المعركة من أجل الطب الجيني الفعال مع آثار جانبية قليلة.

"لقد قام مجتمع الطب الحيوي بتطوير علاجات جزيئية قوية، ولكن إيصالها إلى الخلايا بطريقة دقيقة وفعالة يمثل تحديًا". محمد تشانغ في معهد برود، ومعهد ماكغفرن، ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

أدخل إرسال. منصة التسليم الجديدة موضح في علوم، تبهر ببراعتها المطلقة. بدلاً من الاعتماد على شركات النقل الأجنبية، أرسل (sاختياري endogenous هnكبسولة للخلوية dElivery) يتحكم في البروتينات البشرية لصنع مركبات توصيل تنقل العناصر الجينية الجديدة. وفي سلسلة من الاختبارات، قام الفريق بدمج شحنة الحمض النووي الريبوزي (RNA) ومكونات كريسبر داخل الخلايا المستنبتة في طبق. واستخدمت الخلايا، التي تعمل كمصانع تعبئة، البروتينات البشرية لتغليف المادة الوراثية، وتشكيل أوعية صغيرة تشبه البالونات يمكن جمعها كعلاج.

والأغرب من ذلك هو أن مصدر هذه البروتينات يعتمد على الجينات الفيروسية التي تم تدجينها منذ دهور بواسطة الجينوم الخاص بنا من خلال التطور. ونظرًا لأن البروتينات هي في الأساس بشرية، فمن غير المرجح أن تحفز جهاز المناعة لدينا.

على الرغم من أن المؤلفين جربوا نظامًا واحدًا فقط للتعبئة، إلا أن هناك الكثير مخفيًا في جينوماتنا. وقال مؤلف الدراسة الدكتور مايكل سيجل: "هذا هو الأمر المثير للغاية"، مضيفًا أن النظام الذي استخدموه ليس فريدًا؛ "من المحتمل أن تكون هناك أنظمة أخرى لنقل الحمض النووي الريبي (RNA) في جسم الإنسان والتي يمكن تسخيرها أيضًا لأغراض علاجية."

البنية التحتية للشحن في الجسم

خلايانا عبارة عن صناديق ثرثرة ضخمة. ولديهم خطوط هاتف متعددة.

الكهرباء تحظى بشعبية كبيرة. إنه جزئيًا ما يبقي الخلايا العصبية متصلة بالشبكات وخلايا القلب متزامنة. الهرمونات هي سبب آخر، حيث تربط الخلايا من منتصف الجسم عبر المواد الكيميائية الموجودة في مجرى الدم.

لكن الأغرب يأتي من هدنة قديمة بين الإنسان والفيروس. وبفحص الجينوم البشري اليوم، من الواضح أن لدينا الحمض النووي الفيروسي وعناصر وراثية أخرى مدمجة داخل حلزوناتنا المزدوجة. فقدت معظم هذه الإضافات الفيروسية وظائفها الأصلية. ومع ذلك، فقد تم تجنيد البعض لبناء أجسادنا وعقولنا.

لنأخذ على سبيل المثال آرك، وهو بروتين مصنوع من جين يعرف باسم هفوة- جين فيروسي أساسي شائع في جينوماتنا. القوس هو ذاكرة الأستاذ الكبير: كما تعلمنا، يشكل البروتين كبسولات صغيرة تنقل المواد البيولوجية، والتي بدورها تساعد في تثبيت ذكريات جديدة في ذخيرة شبكتنا العصبية. بروتين آخر مشابه ل هفوةويمكن لـ PEG10، الاستيلاء على الحمض النووي الريبوزي (RNA) وتشكيل سفن فضائية للمساعدة في تطوير المشيمة والمساعدة على التكاثر.

إذا قام PEG10 بتصنيع عبوات من الورق المقوى للمواد الجينية، فإن ختم البريد يأتي من عائلة جينات فيروسية أخرى، وهي fusogens. يقوم الجين بإنشاء رمز بريدي من نوع ما، مما يسمح لكل سفينة فضائية تحمل البضائع بالرسو على الخلايا المستهدفة.

على الرغم من أنها في الأصل فيروسية بطبيعتها، فقد هاجرت هذه الجينات إلى جينوماتنا وتكيفت مع نظام نقل محدد بشكل مدهش يسمح للخلايا بمشاركة المعلومات. إنها في الأساس كرة آيس كريم (أو موتشي أو زلابية)، حيث يمكنك إدخال أي نوع من الحشو. بما أن خلايانا تتواصل بالفعل باستخدام هذه البالونات البيولوجية المحشوة بالبيانات الوراثية، فلماذا لا نختطف العملية لإضافة مكوناتنا الجينية؟

إرسال

يعتمد نظام التسليم الجديد على ثلاثة مكونات: جينة التغليف، ورمز الدخول، والحمولة.

كما هو الحال مع حل غرفة الهروب، كل واحدة منها ضرورية لخروج الرسالة الجينية من الخلية. الخطوة الأولى هي العثور على جين التعبئة والتغليف داخل جسم الإنسان الذي يمكن أن يشكل فقاعة حول حمولته. ومن خلال المسح الحسابي، قام الفريق بمسح الجينوم البشري والفأري بحثًا عن هفوةالجينات الشبيهة بالجينات، تشبه تلك التي تشكل كبسولات واقية للمساعدة في بناء ذاكرتنا. ظهر 48 مرشحًا في البداية كناقلين للبضائع. في نهاية المطاف، قام الفريق بتضييق نطاق بحثه إلى بروتين يسمى MmPEG10.

وقال المؤلفون إن أصله فيروسي، رغم أنه غير ضار في أجسامنا. قوة PEG10 الخاصة هي حضنه الدافئ. يمكنه التقاط الحمض النووي الريبي (RNA) داخل الخلية، وتشكيل فقاعة حوله، وإفراز الفقاعة مثل سفن الفضاء المصغرة من سفينة أم خلوية. والمثير للدهشة أن سفن الفضاء هذه محددة تمامًا في اختيارها للبضائع. وبمساعدة اختبار كريسبر، أدرك الفريق أن الفقاعات ترتبط فقط بمجموعة معينة من الحمض النووي الريبي (RNA) وتنقلها كحمولة.

وكانت الخطوة التالية هي اختراق وإعادة برمجة تفضيلات الشحن الخاصة بـ PEG10. ومن خلال التحليل الجيني، وجد الفريق قسمًا في PEG10 يسمح للكبسولة بالتعرف على حمولتها وتعبئتها. أما بالنسبة للشحنة، فقد جرب الفريق إضافة "تذكرتين" أو تسلسلين جينيين يسمحان لهم بدخول سفينة PEG10. إنه مشابه تقريبًا لتعرف الراكب على سائق Lyft الخاص به من خلال مطابقة اللون الموجود على لوحة قيادة السيارة مع تطبيقه.

بمجرد أن يلتقي الاثنان، يشكل "المحرك" PEG10 بروتينات تدور حول المتسابق الجيني، وتشكل نقطة تشكل المركبة الجزيئية، بهدف الهروب من الخلية.

ولكن ماذا عن الاتجاهات؟ هنا يأتي دور رمز الدخول، أو الفيوجينات. مثل رموز الإرجاع الخاصة بأمازون، فإن الفيوجينات هي بروتينات تنتشر في الجزء الخارجي من سيارة أجرة PEG10، وتوجهها للدخول إلى أنواع وأنسجة مختلفة من الخلايا. ومن خلال وضع مواد فوسوجينية مختلفة، يستطيع الفريق توجيه المكان الذي تذهب إليه الشحنة الجينية كما لو كانت موسومة برمز بريدي.

وضع كل ذلك معا

الإرسال عبارة عن مجموعة ثلاثية من المكونات، كل منها مشفر باستخدام ناقل، وهو عبارة عن قطعة صغيرة مستديرة من الحمض النووي يمكنها الوصول إلى الخلايا.

بمجرد دخول الخلية، يحدث السحر. يدخل كل ناقل إلى مصنع صنع البروتين في الخلية. يقوم PEG10 بقيادة المصنع لتصنيع التعبئة. يقوم الفوسوجين بتوزيع العبوة بقسائم التسليم. ويتم تجميع الحمولة RNA، مع تعديلات لوضع علامة أفضل على SEND، بشكل أنيق داخل المركبة الناتجة، والتي تنجرف نحو وجهتها.

قال تشانغ: "من خلال خلط ومطابقة المكونات المختلفة في نظام SEND ، نعتقد أنه سيوفر منصة معيارية لتطوير علاجات للأمراض المختلفة".

وكدليل على المفهوم، استخدم الفريق تقنية SEND لتقديم نظام كريسبر الذي يقتطع الجين المسبب للسرطان من الخلايا في طبق مشتق في الأصل من سرطان الدماغ. يقوم النظام بكفاءة بقطع ما يقرب من 60 بالمائة من الجين الموجود في الخلايا المتلقية. لكنها لم تفعل ذلك إلا عندما قام SEND بنقل مكونات CRISPR إلى داخل الخلية، مما يدل على أن SEND يسلم فقط المواد الجينية التي تم تصميمها خصيصًا لنقلها.

للمضي قدمًا، يقوم الفريق باختبار SEND في نماذج حيوانية وهندسة صندوق أدوات لاستهداف الأنسجة والخلايا المختلفة. وسيواصلون أيضًا البحث في الجينوم البشري بحثًا عن المكونات الجينية القديمة التي يمكن إضافتها إلى منصة SEND.

قال تشانغ: "نحن متحمسون لمواصلة دفع هذا النهج للأمام، فهو مفهوم قوي حقًا".

مصدر الصورة: بعد التجميع داخل الخلية، يتم إطلاق حزم SEND ليتم جمعها للعلاج الجيني. الصورة مجاملة من معهد ماكغفرن.

المصدر: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/