Et massivt nyt genredigeringsprojekt er ude for at knuse Alzheimers

Når det kommer til Alzheimers versus videnskab, er videnskaben på den tabende side.

Alzheimers er grusom på den mest lumske måde. Lidelsen sniger sig op i nogle aldrende hjerner og tærer gradvist på deres evne til at tænke og ræsonnere, og mindsker deres greb om minder og virkelighed. Efterhånden som verdens befolkning bliver ældre, rejser Alzheimers sit grimme hoved med en chokerende hastighed. Og på trods af årtiers forskning har vi ingen behandling - for ikke at nævne en kur.

For meget af en downer? National Institutes of Health (NIH) er enig. I et af de mest ambitiøse projekter i biologi opfordrer NIH Alzheimers og stamcelleforskere til at mødes i det største genomredigeringsprojekt nogensinde undfanget.

Ideen er enkel: årtiers forskning har fundet visse gener, der ser ud til at øge chancen for Alzheimers og andre demenssygdomme. Tallene strækker sig over hundreder. At finde ud af, hvordan hver enkelt forbinder eller påvirker en anden - hvis overhovedet - kræver års forskning i individuelle laboratorier. Hvad hvis videnskabsmænd forenes, udnytter en delt ressource og i fællesskab løser sagen om, hvorfor Alzheimers opstår i første omgang?

Initiativets hemmelige våben er inducerede pluripotente stamceller eller iPSC'er. I lighed med de fleste stamceller har de evnen til at forvandle sig til hvad som helst - en cellulær Genie, om du vil. iPSC'er genfødes fra almindelige voksne celler, såsom hudceller. Når de transformeres til en hjernecelle, bærer de imidlertid de originale gener fra deres donor, hvilket betyder, at de rummer den oprindelige persons genetiske arv - for eksempel hans eller hendes chance for at udvikle Alzheimers i første omgang. Hvad hvis vi introducerer Alzheimers-relaterede gener i disse genfødte stamceller og ser, hvordan de opfører sig?

Ved at studere disse iPSC'er kan vi muligvis følge spor, der fører til de genetiske årsager til Alzheimers og andre demenssygdomme - baner vejen for genterapier for at kvæle dem i opløbet.

iPSC Neurodegenerative Disease Initiative (iNDI) er sat til at gøre netop det. Projektet har til formål at "stimulere, accelerere og støtte forskning, der vil føre til udvikling af forbedrede behandlinger og forebyggelse af disse sygdomme," NIH sagde. Alle resulterende datasæt vil blive delt åbent online, så alle kan mine og fortolke dem.

I almindeligt sprog? Lad os smide alle vores nye bioteknologiske superstjerner med CRISPR på forkant - i en fælles indsats mod Alzheimers, for endelig at få overtaget. Det er et "Avengers, assemble"-øjeblik mod en af ​​vores hårdeste fjender - en, der søger at ødelægge vores eget sind indefra.

Den stille fjende

Alzheimers sygdom blev først opdaget i begyndelsen af ​​1900-tallet. Lige siden har videnskabsmænd stræbt efter at finde årsagen, der får en hjerne til at spilde væk.

Den mest fremtrædende idé i dag er amyloidhypotesen. Forestil dig en gyserfilm inde i et hjemsøgt hus med spøgelser, der gradvist intensiveres i deres spøgelse. Det er amyloid-rædselen – et protein, der gradvist, men lydløst, opbygges inde i en neuron, "huset", til sidst fratager den dets normale funktion og fører til døden for alt indeni. Efterfølgende undersøgelser fandt også andre giftige proteiner, der hænger uden for neuron-"huset", som gradvist forgifter de molekylære lejere indeni.

I årtier har videnskabsmænd troet, at den bedste tilgang til at slå disse spøgelser var en "eksorcisme" - det vil sige at slippe af med disse giftige proteiner. Alligevel fejlede de i retssag efter retssag. Fejlraten for behandling af Alzheimers – indtil videre 100 procent – ​​har fået nogle til at kalde behandlingsindsatsen for en "drømmekirkegård".

Det er ret indlysende, at vi har brug for nye ideer.

Indtast CRISPR

For et par år siden spadserede to hotshots ind til byen. Den ene er CRISPR, den vidunderlige genetiske skarpretter, der kan klippe, indsætte eller udskifte et gen eller to (eller flere). Den anden er iPSC'er, inducerede pluripotente stamceller, som "genfødes" fra voksne celler gennem et kemisk bad.

De to sammen kan efterligne Demens 2.0 i en ret.

For eksempel ved hjælp af CRISPR kan forskere nemt indsætte gener relateret til Alzheimers eller beskyttelsen heraf i en iPSC – enten fra en sund donor eller en person med høj risiko for demens og observere, hvad der sker. En hjernecelle er som et brummende storbyområde, hvor proteiner og andre molekyler suser rundt. Tilføjelse af en dosis af pro-Alzheimers gener, for eksempel, kunne blokere trafikken med gunk, hvilket får videnskabsmænd til at finde ud af, hvordan disse gener passer ind i det større Alzheimers billede. For filmelskere derude er det som at tilføje et gen til Godzilla i en celle og et andet for King Kong. Du ved, at begge dele kan ødelægge tingene, men kun ved at se, hvad der sker i en celle, kan du vide det med sikkerhed.

Individuelle laboratorier har prøvet fremgangsmåden, siden iPSC'er blev opfundet, men der er et problem. Fordi iPSC'er arver en persons genetiske "baseline", gør det det virkelig svært for forskere i forskellige laboratorier at vurdere, om et gen forårsager Alzheimers, eller om det bare var et lykketræf på grund af donorens særlige genetiske sammensætning.

Den nye iNDI-plan ser ud til at standardisere alt. Ved at bruge CRISPR vil de tilføje mere end 100 gener knyttet til Alzheimers og relaterede demenssygdomme til iPSC'er fra en lang række etnisk forskellige sunde donorer. Resultatet er et enormt genomteknologisk projekt, der fører til et helt bibliotek af klonede celler, der bærer mutationer, der kan føre til Alzheimers.

Med andre ord, i stedet for at studere celler fra mennesker med Alzheimers, lad os prøve at give normale, sunde hjerneceller Alzheimers ved at injicere dem med gener, der kan bidrage til lidelsen. Hvis du ser gener som softwarekode, så er det muligt at indsætte kode, der potentielt driver Alzheimers ind i disse celler gennem genredigering. Udfør programmet, og du vil være i stand til at observere, hvordan neuronerne opfører sig.

Projektet kommer i to faser. Den første fokuserer på masseteknologiske celler redigeret med CRISPR. Den anden er en grundig analyse af disse resulterende celler: for eksempel deres genetik, hvordan deres gener aktiveres, hvilke slags proteiner de bærer, hvordan disse proteiner interagerer, og så videre.

"Ved at konstruere sygdomsfremkaldende mutationer i et sæt velkarakteriserede, genetisk forskelligartede iPSC'er er projektet designet til at sikre reproducerbarhed af data på tværs af laboratorier og for at udforske effekten af ​​naturlig variation i demens." sagde Dr. Bill Skarnes, direktør for cellulær teknik ved Jackson Laboratory, og leder af projektet.

En hammer mod Alzheimers

iNDI er den slags initiativ, der kun er muligt med vores nylige bioteknologiske boost. Engineering hundredvis af celler relateret til Alzheimers - og at dele med videnskabsmænd globalt - var en drøm for blot to årtier siden.

For at være klar, genererer projektet ikke kun individuelle celler. Den bruger CRISPR til at lave cellelinjer eller hele slægter af celler med Alzheimers-genet, som kan overføres til næste generation. Og det er deres magt: de kan deles med laboratorier rundt om i verden for yderligere at finpudse gener, der kan have den største indflydelse på lidelsen. Fase to af iNDI er endnu mere kraftfuld, idet den graver ind i disse cellers indre funktioner for at generere en "snydekode" - et ark over, hvordan deres gener og proteiner opfører sig.

Sammen gør projektet det hårde arbejde med at opbygge et univers af Alzheimers-relaterede celler, der hver er udstyret med et gen, der kan have en indflydelse på demens. "Disse typer af integrative analyser vil sandsynligvis føre til interessante og handlingsrettede opdagelser, som ingen tilgang ville være i stand til at lære isoleret," skrev forfatterne. Det giver den "bedste chance for virkelig at forstå" Alzheimers og relaterede sygdomme og "lovende behandlingsmuligheder."

Billede Credit: Gerd Altmann fra Pixabay

Kilde: https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/