Global mikrobiomundersøgelse giver et nyt syn på fælles sundhedsrisici

Vores kroppe består af omkring 30 billioner menneskeceller, men de er også vært for omkring 39 billioner mikrobielle celler. Disse myldrende samfund af bakterier, vira, protozoer og svampe i vores tarme, i vores mund, på vores hud og andre steder - samlet kaldet det menneskelige mikrobiom - består ikke kun af freeloaders og lurende patogener. I stedet, som videnskabsmænd i stigende grad sætter pris på, danner disse mikrober økosystemer, der er afgørende for vores sundhed. En voksende mængde forskning sigter mod at forstå, hvordan forstyrrelser af disse sarte systemer kan fratage os de næringsstoffer, vi har brug for, forstyrre fordøjelsen af ​​vores mad og muligvis udløse lidelser i vores krop og sind.

Men vi ved stadig så lidt om vores mikrobiom, at vi lige er begyndt at besvare et meget mere grundlæggende spørgsmål: Hvor kommer disse mikrober fra? Kan de spredes fra andre mennesker som en forkølelsesvirus eller en mavefejl?

Nu har den største og mest omfattende analyse af menneskelig mikrobiomtransmission givet nogle vigtige spor. Forskning ledet af genomikere ved universitetet i Trento i Italien har fundet hints om, at mikrobiome organismer hopper meget mellem mennesker, især blandt dem, der bruger meget tid sammen. Fundene, udgivet i januar i Natur, udfylde vigtige huller i vores forståelse af, hvordan mennesker samler deres mikrobiomer og omformulerer dem gennem deres liv.

Andre videnskabsmænd har bifaldet undersøgelsen. Jose Clemente Litran, en lektor i genetik og genomiske videnskaber ved Icahn School of Medicine ved Sinai-bjerget, hyldede arbejdet som "fremragende" og sagde, at det gav det første klare mål for, hvor meget deling man kan forvente blandt familiemedlemmer eller dem, der bor sammen.

Undersøgelsen giver også næring til spændende spekulationer om, hvorvidt mikrober kan øge eller sænke vores risiko for sygdomme som diabetes eller kræft - og derved bringe en overførbar dimension til sygdomme, der normalt ikke anses for at være smitsom. Til Brett Finlay, en professor i mikrobiologi ved University of British Columbia, der skrev en kommentar forum Videnskab i 2020 om denne mulighed satte resultaterne "det sidste søm i kisten om, at ikke-smitsomme sygdomme måske ikke burde kaldes det."

Uudgrundelig mangfoldighed

Mikrobiomer er som fingeraftryk: så forskellige, at ikke to mennesker kan have identiske. De er også utroligt dynamiske - vokser, krymper og udvikler sig så meget gennem en persons levetid, at en babys mikrobiom vil se drastisk anderledes ud, når de vokser op. En håndfuld mikrobielle arter findes i mere end 90% af mennesker i vestlige samfund, men de fleste arter findes hos 20% til 90% af mennesker. (Også selvom Escherichia coli, som formentlig er den eneste tarmbakterie, de fleste mennesker kunne nævne, falder under 90 % hyppighed.) Undersøgelser tyder på, at ikke-vestlige samfund har en endnu større mangfoldighed af mikrober og mere variable mikrobiomer.

Inden for en population har to tilfældigt udvalgte individer normalt mindre end halvdelen af ​​deres mikrobiom-arter til fælles - i gennemsnit er overlapningen i den mikrobielle sammensætning af tarmen mellem 30% og 35%. Mikrobiologer diskuterer, om der er et "kerne" sæt af mikrobielle arter, som alle raske mennesker har, men hvis det eksisterer, er det sandsynligvis en encifret procentdel af det samlede antal.

At bestemme, hvor ofte mikrober passerer mellem mennesker, er dog et meget mere formidabelt problem end at lede efter arter. En enkelt art kan bestå af mange forskellige stammer eller genetiske varianter. Forskere skal derfor være i stand til at identificere individuelle stammer ved at se på generne i mikrobiomprøver. Og i et menneskeligt mikrobiom kan der være mellem 2 millioner og 20 millioner unikke mikrobielle gener, hvor mikroberne konstant omrokerer deres gener, muterer og udvikler sig.

Det er grunden til, at det er "meget vanskeligere at lære, hvordan mængderne af celler i mikrobiomet spredes, end at lære at spore spredningen af ​​et patogen," sagde Mireia Valles-Colomer, en postdoc ved University of Trento og den første forfatter på det nye studie. Indtil for nylig var det umuligt at spore stammer gennem en population.

I 2010, hvornår Nicola Segata først begyndte at analysere massive genetiske datasæt for Human Microbiome Project som postdoc ved Harvard University, manglede de tilgængelige værktøjer den nødvendige opløsning til at finde ud af, hvilke arter der var i folks mikrobiomer. De kunne identificere den generelle taksonomiske gruppe, som en mikroorganisme tilhørte, men det var som at indsnævre nogens placering til det amerikanske midtvest.

I løbet af de næste par år fandt forskellige laboratorier beviser for, at social interaktion og at bo i nærheden påvirkede mikrobiomer af primater og mus. Undersøgelser af mennesker udført på relativt isolerede befolkninger i Papua Ny Guinea og andre steder også fundet signaturer på mikrobiel deling. Nogle fandt endda spor af evt overførsel fra kæledyr. Men på grund af begrænsningerne i disse undersøgelser var det ikke klart, hvor meget transmission der skete, og om det skete overalt i samme grad.

Dette ændrede sig, efter at Segata etablerede sit laboratorium ved University of Trento i 2013. Han og hans team begyndte at skabe og forfine metagenomiske værktøjer, der kunne skelne mellem stammer af samme art, hvilket gjorde det muligt at studere mikrobiomtransmission mere detaljeret.

Segata begyndte at undersøge dette spørgsmål i 2018 ved at analysere mødres og deres spædbørns mikrober. Hans gruppes resultater og flere andre undersøgelser bekræftede tidligere mistanker om, at der er en massiv mængde overførsel fra mor til baby, sådan at moderen "præger mikrobiomet ved fødslen," sagde Segata. Det seneste arbejde har vist, at mødre fortsætter med at forme mikrobiomer af deres spædbørn gennem de få år.

Men mikrobiomets mangfoldighed ændrer sig betydeligt mellem barndom og voksenliv, så denne tidlige arv fra mødre "forklarer ikke de mikrober, vi ser hos de voksne," sagde Segata. I opfølgende eksperimenter udelukkede forskerne stort set muligheden for, at de nye mikrober kom fra den mad, folk spiste, fordi disse mikrober ikke var i stand til at kolonisere tarmen særlig godt.

Så "det skal være transmission," sagde Segata. "Det må være, at det, vi har i tarmen, kommer fra andre individers tarm."

Deling med familie og venner

Til den nye globale analyse af mikrobiomer har Segata, Valles-Colomer og deres kolleger finpudset deres værktøjer nok til at genkende hidtil ukendte arter og forskellige stammer af samme art. Ved hjælp af disse værktøjer undersøgte de mere end 9,700 prøver af afføring og spyt fra 20 lande på fem kontinenter, der repræsenterer samfund med meget forskellig livsstil og dækker hele spektret af den menneskelige levetid og mange forskellige livsarrangementer. De sporede mere end 800,000 stammer af mikrober mellem familier, værelseskammerater, naboer og landsbyer og beregnede, hvor stor en procentdel af de fælles arter, der var den samme stamme.

Som de forventede, fandt de ud af, at den største deling af stammer skete mellem mødre og spædbørn i det første leveår - omkring 50% af de fælles arter, der blev fundet i spædbørns tarme, var stammer, der spredte sig fra moderen. Moderens indflydelse aftog med tiden - glidende fra 27% i en alder af 3 til 14% i en alder af 30 - men forsvandt ikke. Nogle ældre mennesker i Kina har vist sig stadig at dele belastninger med deres overlevende hundredårige mødre.

Til Veena Taneja, en immunolog ved Mayo Clinic, som ikke var involveret i undersøgelsen, var en af ​​de mere overraskende godbidder i resultaterne, at selvom spædbørn født vaginalt delte flere stammer med deres mødre, end spædbørn født med kejsersnit gjorde, forsvandt denne forskel med tre års alderen. "Folk gør et stort nummer ud af det", sagde hun. Men resultaterne tyder på, at det måske "ikke burde være en stor ting."

(Denne opfattelse blev bekræftet af en ny undersøgelse udgivet denne måned i Cell vært & mikrobe. Den fandt ud af, at babyer født via kejsersnit modtog mindre af deres mors mikrobiomer end babyer født vaginalt, men at de ikke gik glip af det, fordi de modtog flere mikrober fra modermælk.)

Efterhånden som vi bliver ældre, fortsætter en betragtelig del af vores mikrobiomer med at komme fra de mennesker, vi bor med eller i nærheden af. Ikke overraskende fandt undersøgelsen foretaget af Segata og kolleger, at ægtefæller og andre fysisk intime partnere delte en masse mikrober: 13% af de tarm-arter, de delte, var af samme stamme, ligesom 38% af deres fælles orale arter.

Men folk, der levede sammen platonisk, var ikke langt bagefter, med 12% for delte tarmearter og 32% for delte orale arter. Det er fordi, som Segata, Valles-Colomer og deres team fandt ud af, var den vigtigste determinant for transmission tid brugt sammen. Folk, der boede under ét tag, delte de fleste belastninger, men selv folk, der boede i den samme landsby, havde en tendens til at have flere stammer til fælles end mennesker, der var adskilt af større afstande. Hyppigheden af ​​stammedeling var konsistent på tværs af forskellige samfund, men holdet bekræftede tidligere resultater om, at mennesker i ikke-vestlige lande har tendens til at have mere forskellige mikrobiomer.

Forskerne fandt også ud af, at stammer holdt til fælles kunne gå tabt over tid. Tvillinger, der voksede op sammen, havde omkring 30 % belastningsdelingsniveau, der faldt til omkring 10 % efter 30 års bopæl.

Segata mener, at det er sandsynligt, at de fleste andre stammer af fælles arter også kommer fra andre mennesker - primært fra nære kontakter som venner eller kolleger, men måske også fra mennesker, vi møder langt mere kort og afslappet. (Kæledyr er dog sandsynligvis ikke store bidragydere: Segata sagde, at dyr for det meste huser mikrobielle arter, som ikke typisk koloniserer eller forbliver i os.)

Resultaterne er det stærkeste bevis til dato på, at vi deler dele af vores mikrobiomer med de mennesker, vi bruger mest tid med. Det faktum, at forfatterne var i stand til at se dette transmissionsmønster over hele kloden, og ikke kun i en enkelt befolkning, var "påfaldende", sagde Ilana Brito, en lektor i biomedicinsk teknik ved Cornell University. Disse datasæt er ekstremt støjende, med mange mutationer, der sker på tværs af disse forskellige organismer, tilføjede hun. Men holdet afslørede med succes "signalet på tværs af støjen."

Det er ikke klart, hvordan mikrobiome organismer spredes mellem mennesker. Kys og sex forklarer noget af det, men mikrober kan også overføres gennem dråber udspyet af hoste og nys, eller de kan blive samlet op fra forurenede overflader. Der er også stadig meget at lære om, hvilke mikrober der lettere spredes end andre. At besvare det spørgsmål er afgørende for at forstå implikationerne af ideen om, at mikrobiom-organismer kan spredes.

Spredning af sundhed eller sygdom

Nu hvor omfanget af deling har afsløret distributionsmønstrene for unikke mikrober, kan vi undersøge, hvad der sker ved sygdom. "I den forstand tror jeg, at dette arbejde er virkelig fundamentalt," sagde Clemente.

Nogle sygdomme, der normalt ikke anses for at være smitsomme, kan have et overset overførbart aspekt. Studier har fundet at mange mennesker med sygdomme, der ikke spredes fra person til person, har mikrobiomer, der ser ud til at være "skruet op," sagde Finlay.

Nogle E. coli stammer kan for eksempel frigive toksiner, der kan øge risikoen for kræft. Mennesker med visse kolorektale kræftformer, hvis mikrobiomer indeholder mere af en Fusobacterium arter har en tendens til at have en dårligere prognose og dårligere resultater med behandling. Tarmmikrober, der påvirker glukose- og insulinniveauer i kroppen, er blevet bundet til fedme og tilstande som metabolisk syndrom og selv type 2-diabetes. Et ubalanceret tarmmikrobiom er blevet forbundet med neurodegeneration, og det er teoretiseret, at det kan spille en rolle i hjernesygdomme som f.eks. Alzheimers sygdom.

"Hvis disse sygdomme er i det mindste delvist afhængige af mikrobiomet, og så er mikrobiomet i det mindste delvist overførbart, så bliver disse sygdomme i det mindste delvist overførbare," sagde Segata.

Men "at forstå den mængde, som et bestemt mikrobiom bidrager til [sygdoms]risiko, det er det svære spørgsmål," sagde Clemente. Selv de fleste undersøgelser, der finder sådanne sammenhænge, ​​kan ikke afgøre, om mikroberne forårsager sygdommen eller blot finder det nemmere at kolonisere en person, der er i fare for sygdommen.

Hvis "dårlige" mikrober, der øger risikoen for ikke-overførbare sundhedsproblemer, kan overføres mellem mennesker, så kan "gode" mikrober, der sænker disse risici, også være det. Nogle undersøgelser tyder på, at mikrober kan være beskyttende, især i det tidlige liv, mod tilstande som astma og allergier. Bevidst at dele stykker af sunde mikrobiomer, såsom gennem fækale transplantationer, har vist sig forbløffende vellykket til behandling af visse sygdomme og infektioner som bakteriernes Clostridium difficile.

Vi udviklede os til at opretholde vores mikrobielle populationer, fordi vi har stor gavn af dem, sagde Jens Walter, professor i økologi, mad og mikrobiomet ved University College Cork og APC Microbiome Ireland. Derfor er Walter ikke overbevist af hypotesen om, at vores fælles mikrober kan være årsag til sygdomme og er mere tiltrukket af den modsatte idé, nogle gange kaldet "gamle venner" eller hygiejnehypotese. Den foreslår, at vores mikrobiomer gennem hele evolutionen kan have hjulpet med at træne vores immunsystems reaktioner. Den moderne stigning i brugen af ​​antibiotika og antiseptika og vores større generelle renlighed kan derfor ændre sammensætningen af ​​mikrobiomet og skabe flere sundhedsmæssige sårbarheder for os.

Sammenlignet med et århundrede siden, "spreder vi bestemt ikke mikrober lettere i dagens verden," sagde Walter. Inflammatorisk tarmsygdom, dissemineret sklerose, leddegigt og type 1-diabetes - som alle betragtes som immunologiske lidelser snarere end overførbare sygdomme - er mere udbredt i vestlige samfund, der har en tendens til at bruge antibiotika og antiseptika i udstrakt grad.

De gavnlige eller skadelige virkninger af deling kan afhænge af, hvilke arter og stammer der deles, hvilket stadig er lidt af sort boks. Vi bør også overveje, sagde Brito, at det måske ikke er individuelle organismer i vores mikrobiom, der påvirker vores helbred, men snarere samfund af dem, der overføres sammen. Visse organismer kan have større betydning i én samfundssammenhæng end i en anden.

Segata, Valles-Colomer og deres team analyserede kun sunde individer i deres undersøgelse, men i deres igangværende forskning anvender de deres metagenomiske værktøjer til datasæt fra mennesker med sygdomme for at se, om disse resultater belyser sammenhængen mellem sundhed og mikrobiomer.

De prøver også i øjeblikket data fra tre daginstitutioner - fra spædbørn og deres forældre, søskende, kæledyr og lærere. Forskerne håber at finde ud af, hvordan mikroberne overføres, og hvor lang tid det tager for specifikke tarm- og orale mikrober at springe mellem mennesker.

Sporing af spredningen af ​​mikrobiome organismer blev forsømt i lang tid, fordi "vi ikke troede, det ville have så stor indflydelse på vores helbred," sagde Valles-Colomer. Nu hvor vi har teknikkerne til at undersøge mikrobiomet, "ser vi det forbundet med stort set enhver sygdom."

Redaktørens note: Forskning udført af Segata og hans gruppe har modtaget støtte fra Simons Foundation, som også finansierer dette redaktionelt uafhængigt blad. Simons Fondens finansieringsbeslutninger har ingen indflydelse på vores dækning.