Største genetiske undersøgelse til dato afslører DNA-profiler, der fører til kræft

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

big genomic data visualisering bioteknologi SU fakultet

Kræft er som ondsindede snefnug. Hver rummer et unikt sæt af mutationer i sine gener, som gradvist vender dem til den mørke side. Til sidst, uden hensyntagen til deres naboer, ødelægger muterede celler væv, organer og liv.

Men deres sæt af genetiske mutationer - en signatur - kan også være deres undergang. Ligesom fingeraftryk eller DNA efterladt på et gerningssted, kan vi bruge disse signaturer til at jage kræftceller, sømme de skyldige med medicin, mens vi efterlader uskyldige, sunde celler alene.

Nøglen er en database, der dokumenterer disse signaturer. Fingeraftryk er ubrugelige, hvis der ikke er noget at matche dem med. Efterforskning af slægtstræer ville ikke være mulig uden open source-slægtsforskningswebsteder. Tilsvarende, for at jage biologiske terrorister som kræft ned, har vi brug for en hel bog af genetiske mutationssyndere som reference.

Vi har lige fået det. I et massivt studie Et hold fra Storbritannien, der dækker over 12,000 tumorer, kortlagde genetiske ændringer, der får normale celler til at udvikle sig til kræftceller. Datasættet er et skattekammer, og datasættet fangede unikke genetiske "fingeraftryk" af almindelige typer kræft, men også sjældne individuelle mutationer, der afspejler en persons historie.

Undersøgelsen og dens resulterende katalog er den største af sin art. Ved at sammenligne det nye mutationsatlas med tidligere undersøgelser fandt holdet 58 nye, som pegede dem på potentielle genetiske ændringer og livsstilsfaktorer, der driver kræft. De udviklede derefter en algoritme til at matche mutationelle signaturer i databasen med nye vævsprøver, og byggede et helt gerningsstedsundersøgelsessystem til kræftscreening.

"Grunden til, at det er vigtigt at identificere mutationssignaturer, er, fordi de er som fingeraftryk på et gerningssted - de hjælper med at udpege kræftskyldige." sagde undersøgelsens hovedforfatter, Dr. Serena Nik-Zainal ved University of Cambridge. "Nogle mutationssignaturer har kliniske eller behandlingsmæssige implikationer - de kan fremhæve abnormiteter, der kan være målrettet med specifikke lægemidler eller kan indikere en potentiel 'akilleshæl' i individuelle kræftformer."

Vendingen

Vi har omkring 30 milliarder celler i vores kroppe. Med alderen ændrer hver celles genom langsomt sine DNA-bogstaver.

"Lige nu akkumulerer hver celle i min krop mutationer, så hvis de lever længe nok, vil det være uundgåeligt, at de ender med at udvikle en tumor." sagde Nik-Zainal. ”Når det er sagt, så lad os huske, at et menneske er lavet af 30 milliarder celler, alle akkumulerer mutationer, og kun én af dem vil starte en kræftsygdom gennem hele mit liv. Dette er forbløffende."

Så hvorfor bliver nogle normale celler dårlige?

Vi har i årtier vidst, at kopiredigeringer til DNA kan slå onkogene - eller pro-cancergener - til, mens de lukker for gener, der normalt beskytter mod denne proces. Kræftceller deler sig også oftere end normale celler. Disse opdagelser førte til kraftfulde behandlinger, herunder kemoterapi og immunterapier.

Men disse indsigter er relativt grove, som at male det genomiske landskab af kræft med et bredt penselstrøg; lidt individualitet siver ind. Og med kræft betyder det unikke både værten og mønsteret af genetiske mutationer.

Indtast mutationssignaturer.

Her er fokus på ændringer i den præcise skrift af DNA, når en celle bliver kræft. Forskellige kræfttyper har forskellige mutationer, mens de deler visse fællestræk. Disse signaturer fanger både værtens vaner - for eksempel hvis de ryger - og selve kræften, såsom at være ude af stand til at reparere beskadiget DNA.

Med andre ord fanger en mutationssignatur et specifikt mønster af DNA-bogstavændringer og reparationer til et meget personligt fingeraftryk af en persons kræft. Som med faktiske fingeraftryk er der ligheder mellem forskellige mennesker og kræftformer. Undersøgelsen tog en smart vej: Først jagtede de almindelige signaturer i kræftformer fra forskellige organer og mennesker. Derefter krydsundersøgte de signaturer mellem organer og fik til sidst 120 nøglemutationssignaturer, der er fælles for alle undersøgelsens kræftformer.

Processen er som at tage billeder af forskellige ansigter, men til sidst at blande dem sammen for at finde fællestræk i funktioner, samtidig med at forskelle fremhæves.

Holdet var heldig med et enormt aktiv: 100,000 Genomer Project of Genomics England, som sekventerede hele genomet af titusindvis af mennesker. Det "har et større antal hel-genomsekvenser end tidligere store kræftsekventeringsprojekter sat sammen," sagde Dr. Dávid Szüts ved Forskningscenter for Naturvidenskab i Budapest, som ikke var involveret i undersøgelsen. "Fordi mekanismen bag mange signaturer stadig er ukendt, giver undersøgelsen også grobund for yderligere undersøgelse."

En regnbue af mutationer

Alt i alt screenede holdet for enkelte eller dobbelte DNA-bogstavændringer i 12,222 kræftprøver. Det resulterende datasæt var et udyr at dræbe. For at udfiske mutationssignaturer udviklede de en beregningsmetode, der analyserer almindelige mutationer fra sjældnere. Som en fornuftskontrol validerede holdet deres resultater ved at matche deres data fra to open source-databaser, der hver indeholder omkring 3,000 kræftprøver.

[Vi så på] "tusinder og atter tusinder af mutationer, og det giver os en masse magt til at kunne se på mønstre på tværs af patientprøver," sagde Nik-Zainal.

For hvert organ fandt holdet kun 5 til 10 fælles signaturer, hvilket tyder på en rød tråd i kræftsygdomme, som kunne vælges til bedre behandling. Ved at matche signaturer på tværs af organer fandt de 58 nye fingeraftryk, som blev sammenlignet med et tidligere globalt forsøg på dokumentere kræftmutationer. Nogle var fælles på tværs af patienter; andre mere unikke, driller "snefnug"-karakteren af kræftformer.

Med yderligere detektivarbejde jagtede de potentielle årsager til mutationssignaturerne. Nogle syndere var allerede velkendte: nip-tucks, der kompromitterer DNA'ets evne til at reparere sig selv efter en pause.

Andre afslørede mere gådefulde skader. En signatur for hjernetumorer, for eksempel, var overraskende lig prøver blæst med UV-lys. Eksponering for platin matchede med flere typer kræft, herunder æggestok-, mave- og brystkræft. En anden signatur, døbt SBS4 (ja, de har ikke de mest fængende navne) er stærkt forbundet med tobaksbrug, men med et overraskende match til bryst- og tyktarmskræft - potentielt et mål for lægemiddeludvikling for at dræbe flere fluer med ét smæk.

I lighed med farver kan mutationssignaturer kombineres til et spektre - en regnbue af forskellige mutationsprofiler. Hvis det lyder komplekst, er det fordi kræft er ekstremt komplekst. Forskellige signaturer kan hjælpe os med at dekonstruere en kompleks, kræftfremkaldende genetisk opskrift, så vi kan forstå den og til gengæld vide, hvordan vi skal kontrollere den.

Hvad er det næste?

Fingeraftryk af kræftgenomer er ikke ligefrem iøjnefaldende, men databasen kan drive næste generation af kræftbehandlinger.

Mængden af information er svimlende - selv forfatterne indrømmede at have kastet hænderne op ved yderligere analyser. I stedet udviklede og udgav de en algoritme, der tilpasser nye kræftgenetiske data til datasættet. Døbt FitMS eller Signature Fit Multi-Step, softwaren tager samme tilgang som undersøgelsen: først tilpasse signaturer til almindelige signaturer og derefter udvide omfanget for at identificere yderligere sjældne signaturer.

Værktøjet er frit tilgængeligt, så læger kan matche en ny vævsprøve til databasen. Denne "signaturtilpasning"-proces kan i teorien diagnosticere og skræddersy patientens kræftbehandling til deres særlige sæt af mutationer.

"Denne undersøgelse viser, hvor kraftfulde hele genom-sekventeringstests kan være til at give fingerpeg om, hvordan kræften kan have udviklet sig, hvordan den vil opføre sig, og hvilke behandlingsmuligheder der ville fungere bedst." sagde Michelle Mitchell fra Cancer Research UK.

Billede Credit: Zita / Shutterstock.com

Tidsstempel: April 26, 2022