Bisher größte genetische Studie enthüllt DNA-Profile, die zu Krebs führen

Neuauflage von Plato

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Big Genomic Data Visualisierung, Biotechnologie, SU-Fakultät

Krebse sind wie bösartige Schneeflocken. Jedes birgt eine einzigartige Reihe von Mutationen in seinen Genen, die sie allmählich auf die dunkle Seite lenken. Schließlich zerstören mutierte Zellen ohne Rücksicht auf ihre Nachbarn Gewebe, Organe und Leben.

Aber ihre Reihe genetischer Mutationen – eine Signatur – kann auch ihr Untergang sein. Wie Fingerabdrücke oder DNA, die an einem Tatort zurückgelassen werden, können wir diese Signaturen verwenden, um Krebszellen zu jagen, die Schuldigen mit Medikamenten festzunageln, während unschuldige, gesunde Zellen in Ruhe gelassen werden.

Der Schlüssel ist eine Datenbank, die diese Signaturen dokumentiert. Fingerabdrücke sind nutzlos, wenn es nichts gibt, mit dem sie verglichen werden können. Stammbaum-Ermittlung wäre ohne Open-Source-Genealogieseiten nicht möglich. Um biologische Terroristen wie Krebs zu jagen, brauchen wir in ähnlicher Weise eine ganze Liste von Schuldigen genetischer Mutationen als Referenz.

Wir haben es gerade bekommen. In einer massiven Studie Ein Team aus Großbritannien erfasste über 12,000 Tumore und kartierte genetische Veränderungen, die dazu führen, dass sich normale Zellen zu Krebszellen entwickeln. Der Datensatz ist eine Fundgrube und erfasst einzigartige genetische „Fingerabdrücke“ häufiger Krebsarten, aber auch seltener individueller Mutationen, die die Geschichte einer Person widerspiegeln.

Die Studie und der daraus resultierende Katalog sind die größten ihrer Art. Beim Vergleich des neuen Mutationsatlasses mit früheren Studien fand das Team 58 neue Mutationen, die sie auf potenzielle genetische Veränderungen und Lebensstilfaktoren hinweisen, die Krebs antreiben. Als nächstes entwickelten sie einen Algorithmus, um Mutationssignaturen in der Datenbank mit neuen Gewebeproben abzugleichen, und bauten ein ganzes System zur Untersuchung von Tatorten für die Krebsvorsorge auf.

„Der Grund, warum es wichtig ist, Mutationssignaturen zu identifizieren, ist, dass sie wie Fingerabdrücke an einem Tatort sind – sie helfen, die Krebsursachen zu lokalisieren.“ sagte die Hauptautorin der Studie, Dr. Serena Nik-Zainal von der University of Cambridge. „Einige Mutationssignaturen haben klinische oder behandlungsbezogene Auswirkungen – sie können Anomalien hervorheben, die mit bestimmten Medikamenten bekämpft werden können, oder auf eine potenzielle ‚Achillesferse‘ bei einzelnen Krebsarten hinweisen.“

Der Wende

Wir haben ungefähr 30 Milliarden Zellen in unserem Körper. Mit zunehmendem Alter ändert das Genom jeder Zelle langsam seine DNA-Buchstaben.

„Im Moment sammelt jede Zelle in meinem Körper Mutationen an. Wenn sie also lange genug leben, wird es unvermeidlich sein, dass sie am Ende einen Tumor entwickeln.“ sagte Nik Zainal. „Trotzdem sollten wir uns daran erinnern, dass ein Mensch aus 30 Milliarden Zellen besteht, die alle Mutationen ansammeln, und nur eine von ihnen wird mein ganzes Leben lang Krebs auslösen. Das ist großartig."

Warum also werden einige normale Zellen schlecht?

Wir wissen seit Jahrzehnten, dass das Kopieren von DNA-Bearbeitungen onkogene – oder krebsfördernde Gene – anschalten kann, während Gene abgeschaltet werden, die normalerweise vor diesem Prozess schützen. Krebszellen teilen sich auch häufiger als normale Zellen. Diese Entdeckungen führten zu wirksamen Behandlungen, einschließlich Chemotherapie und Immuntherapien.

Aber diese Einsichten sind relativ grob, wie das Malen der genomischen Landschaft von Krebs mit einem breiten Pinselstrich; wenig Individualität dringt ein. Und bei Krebs kommt es sowohl auf die Einzigartigkeit des Wirts als auch auf das Muster genetischer Mutationen an.

Geben Sie Mutationssignaturen ein.

Hier liegt der Fokus auf Veränderungen in der genauen Beschriftung der DNA, wenn eine Zelle krebsartig wird. Verschiedene Krebsarten haben unterschiedliche Mutationen, während sie bestimmte Gemeinsamkeiten teilen. Diese Signaturen erfassen sowohl die Gewohnheiten des Wirts – zum Beispiel, wenn er raucht – als auch den Krebs selbst, wie etwa die Unfähigkeit, beschädigte DNA zu reparieren.

Mit anderen Worten, eine Mutationssignatur erfasst ein spezifisches Muster von Änderungen der DNA-Buchstaben und wird in einen hochgradig personalisierten Fingerabdruck des Krebses einer Person umgewandelt. Wie bei tatsächlichen Fingerabdrücken gibt es Ähnlichkeiten zwischen verschiedenen Menschen und Krebsarten. Die Studie ging einen cleveren Weg: Zuerst suchten sie nach gemeinsamen Signaturen bei Krebserkrankungen verschiedener Organe und Menschen. Anschließend überprüften sie die Signaturen zwischen den Organen und fanden schließlich 120 wichtige Mutationssignaturen, die allen Krebsarten der Studie gemeinsam sind.

Der Prozess ist wie das Fotografieren verschiedener Gesichter, aber schließlich das Zusammenfügen, um Gemeinsamkeiten in Merkmalen zu finden und gleichzeitig Unterschiede hervorzuheben.

Das Team hatte Glück mit einem gewaltigen Vorteil: dem 100,000 Genomes Project von Genomics England, das das gesamte Genom von Zehntausenden von Menschen sequenziert hat. Es „hat eine größere Anzahl von Gesamtgenomsequenzen als frühere große Krebssequenzierungsprojekte zusammen“, sagte Dr. Dávid Szüts vom Forschungszentrum für Naturwissenschaften in Budapest, der nicht an der Studie beteiligt war. „Da der Mechanismus hinter vielen Signaturen noch unbekannt ist, bietet die Studie … auch einen fruchtbaren Boden für weitere Untersuchungen.“

Ein Regenbogen der Mutationen

Insgesamt untersuchte das Team 12,222 Krebsproben auf einzelne oder doppelte DNA-Buchstabenveränderungen. Der resultierende Datensatz war eine Bestie, die es zu töten galt. Um Mutationssignaturen herauszufischen, entwickelten sie eine Computermethode, die häufige Mutationen von selteneren trennt. Als Plausibilitätsprüfung validierte das Team seine Ergebnisse, indem es seine Daten aus zwei Open-Source-Datenbanken abgleichte, die jeweils etwa 3,000 Krebsproben enthielten.

[Wir haben uns] „Tausende und Abertausende von Mutationen angesehen, und das gibt uns eine Menge Möglichkeiten, Muster in Patientenproben zu betrachten“, sagte Nik-Zainal.

Für jedes Organ fand das Team nur 5 bis 10 gemeinsame Signaturen, was auf einen gemeinsamen Faden bei Krebserkrankungen hindeutet, der für eine bessere Behandlung kooptiert werden könnte. Beim Abgleich von Signaturen zwischen Organen fanden sie 58 neue Fingerabdrücke, die mit einem früheren globalen Versuch verglichen wurden Dokumentation von Krebsmutationen. Einige waren bei allen Patienten gleich; andere sind einzigartiger und betonen den „Schneeflocken“-Charakter von Krebserkrankungen.

Mit weiterer Detektivarbeit gingen sie möglichen Ursachen für die Mutationssignaturen auf die Spur. Einige Schuldige waren bereits bekannt: Nip-Tucks, die die Fähigkeit der DNA beeinträchtigen, sich nach einer Pause selbst zu reparieren.

Andere enthüllten rätselhaftere Schäden. Eine Signatur für Gehirntumore war zum Beispiel Proben, die mit UV-Licht bestrahlt wurden, überraschend ähnlich. Die Exposition gegenüber Platin stimmte mit mehreren Arten von Krebs überein, darunter Eierstock-, Magen- und Brustkrebs. Eine andere Signatur namens SBS4 (ja, sie haben nicht die einprägsamsten Namen) wird stark mit Tabakkonsum in Verbindung gebracht, aber mit einer überraschenden Übereinstimmung mit Brust- und Darmkrebs – möglicherweise ein Ziel für die Arzneimittelentwicklung, um mehrere Fliegen mit einer Klappe zu schlagen.

Ähnlich wie Farben können Mutationssignaturen zu Spektren kombiniert werden – einem Regenbogen aus verschiedenen Mutationsprofilen. Wenn das komplex klingt, liegt das daran, dass Krebs äußerst komplex ist. Unterschiedliche Signaturen können uns helfen, ein komplexes, krebsartiges genetisches Rezept zu dekonstruieren, damit wir es verstehen und wiederum wissen, wie wir es kontrollieren können.

Was kommt als Nächstes?

Fingerabdrücke von Krebsgenomen sind nicht gerade ein Blickfang, aber die Datenbank könnte die nächste Generation von Krebsbehandlungen vorantreiben.

Die Menge an Informationen ist überwältigend – selbst die Autoren gaben zu, bei weiteren Analysen die Hände in die Luft zu werfen. Stattdessen entwickelten und veröffentlichten sie einen Algorithmus, der neue krebsgenetische Daten an den Datensatz anpasst. Die Software mit dem Namen FitMS oder Signature Fit Multi-Step verfolgt den gleichen Ansatz wie die Studie: Zuerst werden Signaturen an häufige Signaturen angepasst und dann der Umfang erweitert, um zusätzliche seltene Signaturen zu identifizieren.

Das Tool ist frei verfügbar, damit Ärzte eine neue Gewebeprobe mit der Datenbank abgleichen können. Dieser „Signatur-Anpassungsprozess“ kann theoretisch die Krebsbehandlung des Patienten diagnostizieren und auf seinen speziellen Satz von Mutationen abstimmen.

„Diese Studie zeigt, wie aussagekräftig Tests zur Sequenzierung des gesamten Genoms sein können, um Hinweise darauf zu geben, wie sich der Krebs möglicherweise entwickelt hat, wie er sich verhalten wird und welche Behandlungsoptionen am besten funktionieren würden.“ sagte Michelle Mitchell von Cancer Research UK.

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Zeitstempel: 26. April 2022