Überraschung! Unser Körper hat ein Trojanisches Pferd für die Gentherapie versteckt

Die Natur birgt erstaunliche medizinische Durchbrüche.

Nehmen CRISPR, das transformative Gen-Editing-Tool. Es wurde von einem schwachen bakteriellen Immunabwehrsystem inspiriert und dazu genutzt, unsere Gene zu bearbeiten, um Erbkrankheiten zu behandeln, Krebsbehandlungen zu unterstützen oder sogar verlängern die Lebensdauer. Jetzt ist Dr. Feng Zhang, einer der Pioniere von CRISPR, mit einer weiteren Kreation zurück, die die nächste Generation der Gentherapie auslösen könnte RNA-Impfstoffe. Nur dieses Mal blickte sein Team tief in unseren eigenen Körper.

So wirkungsvoll sie auch sind, DNA- und RNA-Therapeutika müssen in unsere Zellen gelangen, um dort zu wirken. Um neues genetisches Material einzukapseln und in die Zellen einzudringen, greifen Wissenschaftler üblicherweise auf virale Vektoren zurück – Transportvehikel aus sicheren Viren – oder Lipid-Nanopartikel, kleine schützende Fettklumpen.

Das Problem? Unser Körper ist kein großer Fan von Fremdstoffen – insbesondere solchen, die eine unerwünschte Immunreaktion auslösen. Darüber hinaus sind diese Verabreichungssysteme bei biologischen Postleitzahlen nicht besonders gut geeignet, da sie häufig den gesamten Körper befallen, anstatt sich auf den Behandlungsbereich zu konzentrieren. Diese „Lieferprobleme“ sind die halbe Miete für eine wirksame Genmedizin mit wenigen Nebenwirkungen.

„Die biomedizinische Gemeinschaft hat leistungsstarke molekulare Therapeutika entwickelt, aber es ist eine Herausforderung, sie präzise und effizient an die Zellen abzugeben.“ sagte Zhang am Broad Institute, dem McGovern Institute und dem MIT.

Geben Sie SENDEN ein. Die neue Lieferplattform, beschrieben in Wissenschaft, besticht durch seinen schieren Einfallsreichtum. Anstatt sich auf ausländische Anbieter zu verlassen, bietet SEND (sWahl- eendogener enKapsidierung für zellulare delivery) beschlagnahmt menschliche Proteine, um Lieferfahrzeuge herzustellen, die neue genetische Elemente transportieren. In einer Reihe von Tests bettete das Team RNA-Fracht und CRISPR-Komponenten in kultivierte Zellen in einer Schale ein. Die als Verpackungsfabriken fungierenden Zellen nutzten menschliche Proteine, um das genetische Material einzukapseln und bildeten winzige ballonartige Gefäße, die zur Behandlung gesammelt werden konnten.

Noch seltsamer ist, dass die Quelle dieser Proteine ​​auf viralen Genen beruht, die vor Äonen durch unser eigenes Genom durch die Evolution domestiziert wurden. Da die Proteine ​​im Wesentlichen menschlich sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie unser Immunsystem auslösen.

Obwohl die Autoren nur ein Verpackungssystem ausprobiert haben, sind in unseren Genomen weitaus mehr verborgen. „Das ist das Spannende“, sagte Studienautor Dr. Michael Segel und fügte hinzu, dass das von ihnen verwendete System nicht einzigartig sei; „Es gibt wahrscheinlich noch andere RNA-Transfersysteme im menschlichen Körper, die ebenfalls für therapeutische Zwecke genutzt werden können.“

Die Schifffahrtsinfrastruktur des Körpers

Unsere Zellen sind riesige Chatterboxen. Und sie haben mehrere Telefonleitungen.

Strom ist ein beliebtes Thema. Es ist zum Teil das, was die Neuronen in Netzwerken vernetzt und die Herzzellen synchron hält. Hormone sind ein weiterer Faktor, der Zellen in der Mitte des Körpers über Chemikalien im Blutkreislauf miteinander verbindet.

Aber das Seltsamste ergibt sich aus einem jahrhundertealten Waffenstillstand zwischen Mensch und Virus. Wenn man heute das menschliche Genom untersucht, wird deutlich, dass virale DNA und andere genetische Elemente in unseren eigenen Doppelhelices eingebettet sind. Die meisten dieser Viruszusätze haben ihre ursprüngliche Funktion verloren. Einige wurden jedoch rekrutiert, um unseren Körper und Geist zu stärken.

Nehmen Sie Arc, ein Protein, das aus einem Gen hergestellt wird, das auch als bekannt ist Knebel– ein zentrales virales Gen, das in unseren Genomen häufig vorkommt. Bogen ist ein Erinnerung Großmeister: Während wir lernen, bildet das Protein winzige Kapseln, die biologisches Material übertragen, was wiederum dazu beiträgt, neue Erinnerungen in unserem neuronalen Netzwerkrepertoire zu festigen. Ein weiteres Protein ähnlich Knebel, PEG10 genannt, kann sich an RNA klammern und außerdem blasenartige Raumschiffe bilden, um die Entwicklung der Plazenta und die Fortpflanzung zu unterstützen.

Wenn PEG10 die Kartonverpackung für genetisches Material herstellt, dann stammt der Poststempel von einer anderen viralen Genfamilie, den Fusogenen. Das Gen erzeugt eine Art Postleitzahl, die es jedem Raumschiff, das die Fracht transportiert, ermöglicht, an Zielzellen anzudocken.

Obwohl diese Gene ursprünglich viraler Natur waren, sind sie in unser Genom eingewandert und haben sich an ein erstaunlich spezifisches Transportsystem angepasst, das es Zellen ermöglicht, Informationen auszutauschen. Es handelt sich im Grunde um eine Eiskugel (oder Mochi oder Knödel), in die man jede Art von Füllung einfüllen kann. Da unsere Zellen bereits über diese mit genetischen Daten gefüllten biologischen Ballons kommunizieren, warum nutzen wir diesen Prozess nicht, um unsere eigenen genetischen Komponenten hinzuzufügen?

SENDEN

Das neue Liefersystem basiert auf drei Komponenten: dem Verpackungsgen, einem Zugangscode und der Fracht.

Wie bei der Lösung eines Escape Room ist jedes einzelne davon notwendig, damit eine genetische Nachricht aus einer Zelle gelangt. Der erste Schritt besteht darin, ein Verpackungsgen im menschlichen Körper zu finden, das eine Blase um seine Ladung bilden kann. Mit einer computergestützten Untersuchung scannte das Team sowohl das Genom von Menschen als auch von Mäusen Knebel-ähnliche Gene – ähnlich denen, die Schutzkapseln bilden, um beim Aufbau unserer Erinnerungen zu helfen. Als Frachtführer meldeten sich zunächst 48 Kandidaten. Schließlich grenzte das Team seine Suche auf ein Protein namens MmPEG10 ein.

Es sei viralen Ursprungs, sagten die Autoren, obwohl es in unserem Körper harmlos sei. Die besondere Kraft von PEG10 ist seine warme Umarmung. Es kann RNA in einer Zelle einfangen, eine Blase um sie herum bilden und die Blase wie Miniaturraumschiffe von einem zellulären Mutterschiff absondern. Überraschenderweise sind diese Raumschiffe bei der Wahl ihrer Ladung recht wählerisch. Mit Hilfe eines CRISPR-Assays erkannte das Team, dass die Blasen nur an eine bestimmte Gruppe von RNA binden und diese als Fracht transportieren.

Der nächste Schritt bestand darin, die Frachtpräferenz von PEG10 zu hacken und neu zu programmieren. Mithilfe einer genetischen Analyse fand das Team einen Abschnitt auf PEG10, der es der Kapsel ermöglicht, ihre Ladung zu erkennen und zu verpacken. Was die Ladung anbelangt, experimentierte das Team damit, zwei genetische „Tickets“ oder Sequenzen hinzuzufügen, die ihnen den Zutritt zu einem PEG10-Schiff ermöglichten. Es ist ungefähr so, als würde ein Passagier seinen Lyft-Fahrer erkennen, indem er die Farbe auf dem Armaturenbrett des Autos mit seiner App abgleicht.

Sobald die beiden aufeinander treffen, bildet der PEG10-„Treiber“ Proteine, die um den genetischen Reiter herumwirbeln und einen Klumpen bilden, der das molekulare Vehikel bildet, mit dem Ziel, der Zelle zu entkommen.

Aber wie sieht es mit der Wegbeschreibung aus? Hier kommt der Zugangscode oder die Fusogene ins Spiel. Wie die Amazon-Rückgabecodes sind Fusogene Proteine, die an der Außenseite eines PEG10-Taxis angebracht sind und diese anweisen, in verschiedene Zelltypen und Gewebe einzudringen. Indem das Team verschiedene Fusogene aufträgt, kann es steuern, wohin die genetische Ladung geht, als wäre es durch eine Postleitzahl gekennzeichnet.

Putting It All Together

Ein SEND ist ein Trifekt aus Komponenten, die jeweils durch einen Vektor kodiert werden – ein kleines, rundes Stück DNA, das in Zellen eindringen kann.

Sobald sie in der Zelle sind, geschieht die Magie. Jeder Vektor greift auf die Proteinproduktionsfabrik der Zelle zu. PEG10 steuert die Fabrik zur Herstellung der Verpackung. Das Fusogen ist mit Lieferscheinen auf der Verpackung versehen. Und die Fracht-RNA wird mit Modifikationen zur besseren Kennzeichnung bei SEND ordentlich in das resultierende Fahrzeug verpackt, das zu seinem Ziel driftet.

„Durch das Mischen und Anpassen verschiedener Komponenten im SEND-System glauben wir, dass es eine modulare Plattform für die Entwicklung von Therapeutika für verschiedene Krankheiten bietet“, sagte Zhang.

Als Machbarkeitsnachweis nutzte das Team SEND, um ein CRISPR-System bereitzustellen, das ein krebserregendes Gen in Zellen einer ursprünglich von Hirntumor stammenden Schale herausschneidet. Das System schneidet effizient etwa 60 Prozent des Gens in Empfängerzellen aus. Dies geschah jedoch erst, als SEND die CRISPR-Komponenten in die Zelle transportierte. Dies zeigt, dass SEND nur genetisches Material liefert, das speziell für den Transport hergestellt wurde.

Zukünftig testet das Team SEND in Tiermodellen und entwickelt eine Toolbox, um auf verschiedene Gewebe und Zellen abzuzielen. Sie werden auch weiterhin das menschliche Genom nach alten genetischen Komponenten durchsuchen, die zur SEND-Plattform beitragen könnten.

„Wir freuen uns, diesen Ansatz weiter voranzutreiben“, sagte Zhang, „[Es] ist ein wirklich wirkungsvolles Konzept.“

Bildnachweis: Nach dem Zusammenbau in der Zelle werden die SEND-Pakete freigegeben, um sie für die Gentherapie zu sammeln. Foto mit freundlicher Genehmigung des McGovern Institute.

Quelle: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/