Ένα τεράστιο έργο επεξεργασίας νέου γονιδίου είναι έτοιμο να συντρίψει το Αλτσχάιμερ

Όσον αφορά την επιστήμη του Αλτσχάιμερ έναντι της επιστήμης, η επιστήμη βρίσκεται στην χαμένη πλευρά.

Το Αλτσχάιμερ είναι σκληρό με τον πιο ύπουλο τρόπο. Η διαταραχή σέρνεται σε μερικούς γηράσκοντες εγκεφάλους, σταδιακά απομακρύνοντας την ικανότητά τους να σκέφτονται και να σκέφτονται, περιορίζοντας την κατανόηση των αναμνήσεων και της πραγματικότητας. Καθώς ο πληθυσμός του κόσμου μεγαλώνει, το Αλτσχάιμερ μεγαλώνει το άσχημο κεφάλι του με συγκλονιστικό ρυθμό. Και παρά τις δεκαετίες έρευνας, δεν έχουμε καμία θεραπεία - για να μην αναφέρουμε μια θεραπεία.

Πάρα πολύ ένα downer; Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) συμφωνούν. Σε ένα από τα πιο φιλόδοξα έργα στη βιολογία, το NIH προκαλεί τους ερευνητές του Αλτσχάιμερ και των βλαστικών κυττάρων να έρθουν μαζί το μεγαλύτερο έργο επεξεργασίας γονιδιώματος ποτέ συλλάβει.

Η ιδέα είναι απλή: δεκαετίες έρευνας έχουν βρει ορισμένα γονίδια που φαίνεται να αυξάνουν την πιθανότητα Αλτσχάιμερ και άλλων άνοιας. Οι αριθμοί κυμαίνονται πάνω από εκατοντάδες. Για να καταλάβουμε πώς ο καθένας συνδέεται ή επηρεάζει έναν άλλο - αν όχι καθόλου - χρειάζεται χρόνια έρευνας σε μεμονωμένα εργαστήρια. Τι γίνεται αν οι επιστήμονες ενωθούν, εκμεταλλευτούν έναν κοινόχρηστο πόρο και λύσουν συλλογικά το λόγο για τον οποίο συμβαίνει το Αλτσχάιμερ στην πρώτη θέση;

Το μυστικό όπλο της πρωτοβουλίας είναι τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα ή τα iPSC. Παρόμοια με τα περισσότερα βλαστικά κύτταρα, έχουν τη δυνατότητα να μεταμορφωθούν σε οτιδήποτε - ένα κυτταρικό Genie, αν θέλετε. Τα iPSC αναγεννιούνται από τα κανονικά ενήλικα κύτταρα, όπως τα κύτταρα του δέρματος. Ωστόσο, όταν μεταμορφώνονται σε ένα εγκεφαλικό κύτταρο, φέρουν τα πρωτότυπα γονίδια του δότη τους, πράγμα που σημαίνει ότι διατηρούν τη γενετική κληρονομιά του αρχικού ατόμου - για παράδειγμα, την πιθανότητά του να αναπτύξει το Αλτσχάιμερ. Τι γίνεται αν εισαγάγουμε γονίδια που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ σε αυτά τα αναγεννημένα βλαστικά κύτταρα και παρακολουθούμε πώς συμπεριφέρονται;

Μελετώντας αυτά τα iPSC, ίσως μπορέσουμε να ακολουθήσουμε ενδείξεις που οδηγούν στις γενετικές αιτίες του Αλτσχάιμερ και άλλες άνοιες - ανοίγοντας το δρόμο για γονιδιακές θεραπείες για να τις τσιμπήσουν.

Το iPSC Neurodegenerative Disease Initiative (iNDI) είναι έτοιμο να κάνει ακριβώς αυτό. Το έργο στοχεύει στην «τόνωση, επιτάχυνση και υποστήριξη έρευνας που θα οδηγήσει στην ανάπτυξη βελτιωμένων θεραπειών και προληπτικών μέτρων για αυτές τις ασθένειες», το NIH είπε. Όλα τα σύνολα δεδομένων που προκύπτουν θα κοινοποιούνται ανοιχτά στο διαδίκτυο, για οποιονδήποτε μπορεί να το κάνει και να το ερμηνεύσει.

Σε απλή γλώσσα; Ας ρίξουμε όλα τα νέα σούπερ σταρ της βιοτεχνολογίας - με CRISPR στην πρώτη γραμμή - σε μια συντονισμένη προσπάθεια εναντίον του Αλτσχάιμερ, για να κερδίσει επιτέλους το πάνω χέρι. Είναι μια στιγμή «Εκδικητές, συναρμολόγηση» απέναντι σε έναν από τους πιο δύσκολους εχθρούς μας - αυτή που επιδιώκει να καταστρέψει τα μυαλά μας από μέσα.

Το Silent Enemy

Η νόσος του Αλτσχάιμερ αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στις αρχές του 1900. Από τότε, οι επιστήμονες προσπάθησαν να βρουν την αιτία που κάνει τον εγκέφαλο να χαθεί.

Η πιο εξέχουσα ιδέα σήμερα είναι η υπόθεση του αμυλοειδούς. Φανταστείτε μια ταινία τρόμου μέσα σε ένα στοιχειωμένο σπίτι με φαντάσματα που σταδιακά εντείνονται στο στοιχειωμένο τους. Αυτός είναι ο φρίκης του αμυλοειδούς - μια πρωτεΐνη που σταδιακά αλλά σιωπηλά συσσωρεύεται μέσα σε έναν νευρώνα, «το σπίτι», τελικά το αφαιρεί από την κανονική του λειτουργία και οδηγεί στο θάνατο οτιδήποτε μέσα. Μεταγενέστερες μελέτες βρήκαν επίσης άλλες τοξικές πρωτεΐνες που κρέμονται έξω από το «σπίτι» του νευρώνα που δηλητηριάζουν σταδιακά τους μοριακούς ενοικιαστές μέσα.

Για δεκαετίες οι επιστήμονες πίστευαν ότι η καλύτερη προσέγγιση για να νικήσουν αυτά τα φαντάσματα ήταν ένας «εξορκισμός» - δηλαδή, να απαλλαγούμε από αυτές τις τοξικές πρωτεΐνες. Ωστόσο, σε δοκιμή μετά τη δίκη, απέτυχαν. Το ποσοστό αποτυχίας για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ - μέχρι στιγμής, το 100 τοις εκατό - έχει οδηγήσει ορισμένους να χαρακτηρίσουν τις προσπάθειες θεραπείας «νεκροταφείο ονείρων».

Είναι αρκετά προφανές ότι χρειαζόμαστε νέες ιδέες.

Εισαγάγετε CRISPR

Πριν από λίγα χρόνια, δύο hotshots περπατούσαν στην πόλη. Το ένα είναι το CRISPR, το γενετικό shooter που μπορεί να σπάσει, να εισάγει ή να αλλάξει ένα ή δύο γονίδια (ή περισσότερα). Το άλλο είναι τα iPSCs, που προκαλούνται από πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα, τα οποία «αναγεννιούνται» από ενήλικα κύτταρα μέσω ενός χημικού λουτρού.

Οι δύο μαζί μπορούν να μιμηθούν την Άνοια 2.0 σε ένα πιάτο.

Για παράδειγμα, χρησιμοποιώντας το CRISPR, οι επιστήμονες μπορούν εύκολα να εισάγουν γονίδια που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ ή την προστασία του, σε ένα iPSC - είτε αυτό από έναν υγιή δότη, είτε από κάποιον με υψηλό κίνδυνο άνοιας, και να παρατηρήσουν τι συμβαίνει. Ένα εγκεφαλικό κύτταρο είναι σαν μια βουητή μητροπολιτική περιοχή, με πρωτεΐνες και άλλα μόρια να κινούνται γύρω. Η προσθήκη σε μια δόση γονιδίων υπέρ του Αλτσχάιμερ, για παράδειγμα, θα μπορούσε να εμποδίσει την κυκλοφορία με όπλο, οδηγώντας επιστήμονες να καταλάβουν πώς τα γονίδια αυτά ταιριάζουν στην ευρύτερη εικόνα του Αλτσχάιμερ. Για τους λάτρεις της ταινίας εκεί, είναι σαν να προσθέτετε σε ένα κελί ένα γονίδιο για τον Godzilla και ένα άλλο για τον King Kong. Ξέρετε ότι και οι δύο θα μπορούσαν να βλάψουν τα πράγματα, αλλά μόνο παρακολουθώντας τι συμβαίνει σε ένα κελί μπορείτε να γνωρίζετε σίγουρα.

Μεμονωμένα εργαστήρια έχουν δοκιμάσει την προσέγγιση από τότε που εφευρέθηκαν τα iPSC, αλλά υπάρχει ένα πρόβλημα. Επειδή τα iPSC κληρονομούν τη γενετική «βασική γραμμή» ενός ατόμου, καθιστά πραγματικά δύσκολο για τους επιστήμονες σε διαφορετικά εργαστήρια να αξιολογήσουν εάν ένα γονίδιο προκαλεί το Αλτσχάιμερ ή αν ήταν απλώς ένα ατύχημα λόγω της συγκεκριμένης γενετικής σύνθεσης του δότη.

Το νέο σχέδιο iNDI φαίνεται να τυποποιεί τα πάντα. Χρησιμοποιώντας το CRISPR, θα προσθέσουν περισσότερα από 100 γονίδια που συνδέονται με την νόσο του Αλτσχάιμερ και τις σχετικές άνοιες σε iPSCs από μια μεγάλη ποικιλία από εθνικά διαφορετικούς υγιείς δότες. Το αποτέλεσμα είναι ένα τεράστιο έργο μηχανικής γονιδιώματος, που οδηγεί σε μια ολόκληρη βιβλιοθήκη κλωνοποιημένων κυττάρων που φέρουν μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε Αλτσχάιμερ.

Με άλλα λόγια, αντί να μελετάμε κύτταρα από άτομα με Αλτσχάιμερ, ας προσπαθήσουμε να δώσουμε φυσιολογικά, υγιή εγκεφαλικά κύτταρα Αλτσχάιμερ με ένεση με γονίδια που θα μπορούσαν να συμβάλουν στη διαταραχή. Εάν βλέπετε τα γονίδια ως κώδικα λογισμικού, τότε είναι δυνατό να εισαγάγετε κώδικα που ενδεχομένως οδηγεί το Αλτσχάιμερ σε αυτά τα κελιά μέσω επεξεργασίας γονιδίων. Εκτελέστε το πρόγραμμα και θα μπορείτε να παρατηρήσετε τη συμπεριφορά των νευρώνων.

Το έργο διατίθεται σε δύο φάσεις. Η πρώτη επικεντρώνεται σε κελιά μαζικής μηχανικής που έχουν επεξεργαστεί με CRISPR Το δεύτερο αναλύει διεξοδικά αυτά τα προκύπτοντα κύτταρα: για παράδειγμα, τη γενετική τους, τον τρόπο ενεργοποίησης των γονιδίων τους, τι είδους πρωτεΐνες μεταφέρουν, πώς αλληλεπιδρούν αυτές οι πρωτεΐνες και ούτω καθεξής.

«Κατασκευάζοντας μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες σε ένα σύνολο καλά χαρακτηρισμένων, γενετικά διαφορετικών iPSC, το έργο έχει σχεδιαστεί για να διασφαλίζει την αναπαραγωγιμότητα των δεδομένων σε εργαστήρια και να διερευνά την επίδραση της φυσικής διακύμανσης στην άνοια» είπε Ο Δρ Bill Skarnes, διευθυντής κυτταρικής μηχανικής στο Jackson Laboratory, και επικεφαλής του έργου.

Ένα σφυρί κατά του Αλτσχάιμερ

Το iNDI είναι το είδος της πρωτοβουλίας που είναι δυνατή μόνο με την πρόσφατη ενίσχυση της βιοτεχνολογίας. Η σχεδίαση εκατοντάδων κυττάρων που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ - και να μοιραστεί με τους επιστήμονες παγκοσμίως - ήταν ένα όνειρο πριν από δύο δεκαετίες.

Για να είμαστε σαφείς, το έργο δεν δημιουργεί μόνο μεμονωμένα κελιά. Χρησιμοποιεί CRISPR για να δημιουργήσει κυτταρικές σειρές ή ολόκληρες γενεές κυττάρων με το γονίδιο του Alzheimer που μπορεί να περάσει στην επόμενη γενιά. Και αυτή είναι η δύναμή τους: μπορούν να μοιραστούν με εργαστήρια σε όλο τον κόσμο, για να βελτιώσουν περαιτέρω τα γονίδια που θα μπορούσαν να έχουν τη μεγαλύτερη επίδραση στη διαταραχή. Η δεύτερη φάση του iNDI είναι ακόμα πιο ισχυρή, καθώς σκάβει τις εσωτερικές λειτουργίες αυτών των κυττάρων για να δημιουργήσει έναν «κώδικα εξαπάτησης» - ένα φύλλο για το πώς συμπεριφέρονται τα γονίδια και οι πρωτεΐνες τους.

Μαζί, το έργο κάνει τη σκληρή δουλειά για την οικοδόμηση ενός σύμπαντος των σχετιζόμενων με το Αλτσχάιμερ κυττάρων, το καθένα εξοπλισμένο με ένα γονίδιο που θα μπορούσε να επηρεάσει την άνοια. «Αυτοί οι τύποι ολοκληρωμένων αναλύσεων είναι πιθανό να οδηγήσουν σε ενδιαφέρουσες και εφικτές ανακαλύψεις που κανείς δεν θα μπορούσε να μάθει μεμονωμένα», έγραψαν οι συγγραφείς. Παρέχει την «καλύτερη ευκαιρία για την πραγματική κατανόηση» του Αλτσχάιμερ και των σχετικών ασθενειών και «ελπιδοφόρες θεραπευτικές δυνατότητες».

Image Credit: Gerd Altmann από Pixabay

Πηγή: https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/