Η μεγαλύτερη γενετική μελέτη μέχρι σήμερα αποκαλύπτει προφίλ DNA που οδηγούν στον καρκίνο

Οι καρκίνοι είναι σαν κακόβουλες νιφάδες χιονιού. Κάθε ένα φιλοξενεί ένα μοναδικό σύνολο μεταλλάξεων στα γονίδιά του, στρέφοντάς τες σταδιακά στη σκοτεινή πλευρά. Τελικά, χωρίς να λαμβάνουν υπόψη τους γείτονές τους, τα μεταλλαγμένα κύτταρα καταστρέφουν ιστούς, όργανα και ζωή.

Αλλά το σύνολο των γενετικών μεταλλάξεων τους - μια υπογραφή - μπορεί επίσης να είναι η πτώση τους. Όπως τα δακτυλικά αποτυπώματα ή το DNA που αφήνουμε στον τόπο του εγκλήματος, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις υπογραφές για να κυνηγήσουμε καρκινικά κύτταρα, καρφώνοντας τους ενόχους με φάρμακα, αφήνοντας μόνα τους αθώα, υγιή κύτταρα.

Το κλειδί είναι μια βάση δεδομένων που τεκμηριώνει αυτές τις υπογραφές. Τα δακτυλικά αποτυπώματα είναι άχρηστα αν δεν υπάρχει τίποτα που να τα ταιριάξει. Η σύλληψη οικογενειακού δέντρου δεν θα ήταν δυνατή χωρίς ιστοτόπους γενεαλογίας ανοιχτού κώδικα. Ομοίως, για να κυνηγήσουμε βιολογικούς τρομοκράτες όπως ο καρκίνος, χρειαζόμαστε ένα ολόκληρο βιβλίο ενόχων γενετικών μεταλλάξεων ως αναφορά.

Μόλις το πήραμε. Σε μια τεράστια μελέτη καλύπτοντας πάνω από 12,000 όγκους, μια ομάδα από το Ηνωμένο Βασίλειο χαρτογράφησε γενετικές αλλαγές που οδηγούν τα φυσιολογικά κύτταρα να εξελιχθούν σε καρκινικά. Ένας θησαυρός, το σύνολο δεδομένων κατέγραψε μοναδικά γενετικά «δακτυλικά αποτυπώματα» κοινών τύπων καρκίνου, αλλά και σπάνιες μεμονωμένες μεταλλάξεις που αντικατοπτρίζουν την ιστορία ενός ατόμου.

Η μελέτη και ο κατάλογός της που προκύπτει είναι η μεγαλύτερη στο είδος της. Συγκρίνοντας τον νέο άτλαντα μετάλλαξης με προηγούμενες μελέτες, η ομάδα βρήκε 58 νέες, οι οποίες τους οδήγησαν σε πιθανές γενετικές αλλαγές και παράγοντες του τρόπου ζωής που οδηγούν στον καρκίνο. Στη συνέχεια ανέπτυξαν έναν αλγόριθμο για την αντιστοίχιση μεταλλακτικών υπογραφών στη βάση δεδομένων με νέα δείγματα ιστού, δημιουργώντας ένα ολόκληρο σύστημα έρευνας σκηνής εγκλήματος για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου.

«Ο λόγος για τον οποίο είναι σημαντικό να προσδιορίζονται οι υπογραφές μετάλλαξης είναι επειδή είναι σαν τα δακτυλικά αποτυπώματα στον τόπο του εγκλήματος – βοηθούν στον εντοπισμό των ενόχων του καρκίνου». είπε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Δρ. Serena Nik-Zainal στο Πανεπιστήμιο του Cambridge. «Ορισμένες υπογραφές μετάλλαξης έχουν κλινικές ή θεραπευτικές επιπτώσεις—μπορούν να υπογραμμίσουν ανωμαλίες που μπορεί να στοχεύουν συγκεκριμένα φάρμακα ή μπορεί να υποδεικνύουν μια πιθανή «αχίλλειο πτέρνα» σε μεμονωμένους καρκίνους».

Η Στροφή

Έχουμε περίπου 30 δισεκατομμύρια κύτταρα στο σώμα μας. Με την ηλικία, το γονιδίωμα κάθε κυττάρου αλλάζει αργά τα γράμματα του DNA του.

«Αυτή τη στιγμή, κάθε κύτταρο στο σώμα μου συσσωρεύει μεταλλάξεις, οπότε αν ζήσουν αρκετά, θα είναι αναπόφευκτο να καταλήξουν να αναπτύξουν όγκο». είπε Νικ-Ζαϊνάλ. «Έχοντας πει αυτό, ας θυμηθούμε ότι ένας άνθρωπος αποτελείται από 30 δισεκατομμύρια κύτταρα, όλα συσσωρεύοντας μεταλλάξεις, και μόνο ένα από αυτά θα προκαλέσει καρκίνο σε όλη μου τη ζωή. Αυτό είναι καταπληκτικό."

Γιατί λοιπόν κάποια φυσιολογικά κύτταρα καταστρέφονται;

Γνωρίζουμε εδώ και δεκαετίες ότι οι επεξεργασίες αντιγραφής στο DNA μπορούν να ενεργοποιήσουν τα ογκογόνα —ή προκαρκινικά γονίδια—, ενώ κλείνουν γονίδια που κανονικά προστατεύουν από αυτή τη διαδικασία. Τα καρκινικά κύτταρα επίσης διαιρούνται συχνότερα από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτές οι ανακαλύψεις οδήγησαν σε ισχυρές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπειών.

Αλλά αυτές οι γνώσεις είναι σχετικά χοντροκομμένες, όπως η ζωγραφική του γονιδιωματικού τοπίου του καρκίνου με μια μεγάλη πινελιά. λίγη ατομικότητα εισχωρεί. Και με τον καρκίνο, η μοναδικότητα τόσο του ξενιστή όσο και του μοτίβου των γενετικών μεταλλάξεων έχει σημασία.

Εισαγάγετε υπογραφές μετάλλαξης.

Εδώ, η εστίαση είναι στις αλλαγές στα ακριβή γράμματα του DNA καθώς ένα κύτταρο γίνεται καρκινικό. Διαφορετικοί τύποι καρκίνου έχουν διακριτές μεταλλάξεις, ενώ μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Αυτές οι υπογραφές καταγράφουν τόσο τις συνήθειες του οικοδεσπότη —για παράδειγμα, αν καπνίζει— όσο και τον ίδιο τον καρκίνο, όπως την αδυναμία επιδιόρθωσης του κατεστραμμένου DNA.

Με άλλα λόγια, μια μεταλλακτική υπογραφή καταγράφει ένα συγκεκριμένο μοτίβο αλλαγών και επισκευών γραμμάτων DNA σε ένα εξαιρετικά εξατομικευμένο δακτυλικό αποτύπωμα του καρκίνου ενός ατόμου. Όπως και με τα πραγματικά δακτυλικά αποτυπώματα, υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ διαφορετικών ανθρώπων και καρκίνων. Η μελέτη ακολούθησε έναν έξυπνο δρόμο: πρώτον, κυνηγούσαν κοινές υπογραφές σε καρκίνους από διαφορετικά όργανα και ανθρώπους. Στη συνέχεια εξέτασαν τις υπογραφές μεταξύ των οργάνων, εντοπίζοντας τελικά 120 βασικές μεταλλακτικές υπογραφές κοινές σε όλους τους καρκίνους της μελέτης.

Η διαδικασία είναι σαν να τραβάτε φωτογραφίες διαφορετικών προσώπων, αλλά τελικά να τα αναμειγνύετε για να βρείτε κοινά χαρακτηριστικά, ενώ παράλληλα επισημαίνετε τις διαφορές.

Η ομάδα ήταν τυχερή με ένα τεράστιο πλεονέκτημα: το 100,000 γονιδιώματος του έργου της Genomics England, η οποία καθόρισε την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος δεκάδων χιλιάδων ανθρώπων. «Έχει μεγαλύτερο αριθμό αλληλουχιών ολόκληρου του γονιδιώματος από ό,τι προηγούμενα μεγάλα έργα προσδιορισμού αλληλουχίας καρκίνου μαζί», είπε ο Δρ Dávid Szüts στο Ερευνητικό Κέντρο Φυσικών Επιστημών στη Βουδαπέστη, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. «Επειδή ο μηχανισμός πίσω από πολλές υπογραφές είναι ακόμα άγνωστος, η μελέτη… παρέχει επίσης πρόσφορο έδαφος για περαιτέρω έρευνα».

Ένα Ουράνιο Τόξο Μεταλλαγών

Συνολικά, η ομάδα εξέτασε για μονές ή διπλές αλλαγές στο γράμμα του DNA σε 12,222 δείγματα καρκίνου. Το σύνολο δεδομένων που προέκυψε ήταν ένα θηρίο προς σφαγή. Για να εξαλείψουν τις υπογραφές μετάλλαξης, ανέπτυξαν μια υπολογιστική μέθοδο που αναλύει τις κοινές μεταλλάξεις από τις πιο σπάνιες. Ως έλεγχος λογικής, η ομάδα επικύρωσε τα ευρήματά της αντιστοιχίζοντας τα δεδομένα της από δύο βάσεις δεδομένων ανοιχτού κώδικα, η καθεμία από τις οποίες περιείχε περίπου 3,000 δείγματα καρκίνου.

[Εξετάσαμε] «χιλιάδες και χιλιάδες μεταλλάξεις, και αυτό μας δίνει μεγάλη δύναμη να μπορούμε να δούμε μοτίβα σε δείγματα ασθενών», είπε ο Nik-Zainal.

Για κάθε όργανο, η ομάδα βρήκε μόλις 5 έως 10 κοινές υπογραφές, υποδηλώνοντας ένα κοινό νήμα στους καρκίνους που θα μπορούσαν να συνδυαστούν για καλύτερη θεραπεία. Ταιριάζοντας τις υπογραφές μεταξύ των οργάνων, βρήκαν 58 νέα δακτυλικά αποτυπώματα, τα οποία συγκρίθηκαν με μια προηγούμενη παγκόσμια προσπάθεια τεκμηρίωση καρκινικών μεταλλάξεων. Μερικά ήταν κοινά μεταξύ των ασθενών. άλλα πιο μοναδικά, πειράζοντας τον χαρακτήρα «νιφάδας χιονιού» των καρκίνων.

Με περαιτέρω αστυνομική εργασία, αναζήτησαν πιθανές αιτίες για τις υπογραφές μετάλλαξης. Μερικοί ένοχοι ήταν ήδη γνωστοί: τσιμπήματα που θέτουν σε κίνδυνο την ικανότητα του DNA να επιδιορθώνεται μετά από ένα διάλειμμα.

Άλλοι αποκάλυψαν πιο αινιγματικές ζημιές. Μια υπογραφή για όγκους εγκεφάλου, για παράδειγμα, ήταν εκπληκτικά παρόμοια με δείγματα που εκτοξεύτηκαν με υπεριώδη ακτινοβολία. Η έκθεση στην πλατίνα συνδυάζεται με πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των ωοθηκών, του στομάχου και του μαστού. Μια άλλη υπογραφή, που ονομάζεται SBS4 (ναι, δεν έχουν τα πιο ελκυστικά ονόματα) συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τη χρήση καπνού, αλλά με μια εκπληκτική αντιστοιχία με τον καρκίνο του μαστού και του παχέος εντέρου - δυνητικά, ένας στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων για να σκοτωθούν πολλά πουλιά με μια πέτρα.

Παρόμοια με τα χρώματα, οι υπογραφές μετάλλαξης μπορούν να συνδυαστούν σε ένα φάσμα - ένα ουράνιο τόξο διαφορετικών προφίλ μετάλλαξης. Αν αυτό ακούγεται περίπλοκο, είναι επειδή ο καρκίνος είναι εξαιρετικά περίπλοκος. Οι διαφορετικές υπογραφές μπορούν να μας βοηθήσουν να αποδομήσουμε μια περίπλοκη, καρκινική γενετική συνταγή, ώστε να μπορούμε να την κατανοήσουμε και με τη σειρά μας να γνωρίζουμε πώς να την ελέγξουμε.

Τι το επόμενο βήμα;

Τα δακτυλικά αποτυπώματα των γονιδιωμάτων του καρκίνου δεν είναι ακριβώς εντυπωσιακά, αλλά η βάση δεδομένων θα μπορούσε να προωθήσει την επόμενη γενιά θεραπειών για τον καρκίνο.

Ο όγκος των πληροφοριών είναι συγκλονιστικός - ακόμη και οι συγγραφείς παραδέχθηκαν ότι σήκωσαν τα χέρια τους σε περαιτέρω αναλύσεις. Αντίθετα, ανέπτυξαν και κυκλοφόρησαν έναν αλγόριθμο που προσαρμόζει νέα γενετικά δεδομένα καρκίνου στο σύνολο δεδομένων. Με την επωνυμία FitMS ή Signature Fit Multi-Step, το λογισμικό ακολουθεί την ίδια προσέγγιση με τη μελέτη: προσαρμόζει τις υπογραφές σε κοινές πρώτα και, στη συνέχεια, διευρύνει το πεδίο για τον εντοπισμό πρόσθετων σπάνιων υπογραφών.

Το εργαλείο είναι δωρεάν διαθέσιμο, έτσι ώστε οι γιατροί να μπορούν να αντιστοιχίσουν ένα νέο δείγμα ιστού στη βάση δεδομένων. Αυτή η διαδικασία «υπογραφής» μπορεί, θεωρητικά, να διαγνώσει και να προσαρμόσει τη θεραπεία του καρκίνου του ασθενούς στο συγκεκριμένο σύνολο μεταλλάξεων.

«Αυτή η μελέτη δείχνει πόσο ισχυρές μπορούν να είναι οι δοκιμές αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος για να δώσουν ενδείξεις για το πώς μπορεί να έχει αναπτυχθεί ο καρκίνος, πώς θα συμπεριφερθεί και ποιες θεραπευτικές επιλογές θα λειτουργούσαν καλύτερα». είπε Michelle Mitchell από την Cancer Research UK.

Image Credit: Zita / Shutterstock.com

• Coinsmart. Το καλύτερο ανταλλακτήριο Bitcoin και Crypto στην Ευρώπη.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ.
• CryptoHawk. Ραντάρ Altcoin. Δωρεάν δοκιμή.
• Πηγή: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/