El estudio global del microbioma ofrece una nueva visión de los riesgos para la salud compartidos

Nuestros cuerpos están formados por unos 30 billones de células humanas, pero también albergan unos 39 billones de células microbianas. Estas comunidades rebosantes de bacterias, virus, protozoos y hongos en nuestros intestinos, boca, piel y otros lugares, denominados colectivamente microbioma humano, no solo consisten en gorrones y patógenos al acecho. En cambio, como los científicos aprecian cada vez más, estos microbios forman ecosistemas esenciales para nuestra salud. Un creciente cuerpo de investigación tiene como objetivo comprender cómo las interrupciones de estos delicados sistemas pueden robarnos los nutrientes que necesitamos, interferir con la digestión de nuestros alimentos y posiblemente desencadenar aflicciones en nuestros cuerpos y mentes.

Pero aún sabemos tan poco sobre nuestro microbioma que apenas estamos comenzando a responder una pregunta mucho más fundamental: ¿De dónde provienen estos microbios? ¿Pueden propagarse de otras personas como un virus del resfriado o un virus estomacal?

Ahora, el análisis más grande y completo de la transmisión del microbioma humano ha proporcionado algunas pistas importantes. La investigación dirigida por genómicos de la Universidad de Trento en Italia encontró indicios de que los organismos del microbioma saltan mucho entre las personas, especialmente entre aquellas que pasan mucho tiempo juntas. Los resultados, publicado en enero en Naturaleza, llenan vacíos importantes en nuestra comprensión de cómo las personas ensamblan sus microbiomas y los reformulan a lo largo de sus vidas.

Otros científicos han aplaudido el estudio. José Clemente Litrán, profesor asociado de genética y ciencias genómicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, elogió el trabajo como "sobresaliente" y dijo que proporcionó la primera medida clara de cuánto compartir se puede esperar entre los miembros de la familia o quienes viven juntos.

El estudio también alimenta intrigantes especulaciones sobre si los microbios pueden aumentar o reducir nuestros riesgos de contraer enfermedades como la diabetes o el cáncer y, por lo tanto, aportar una dimensión transmisible a enfermedades que generalmente no se consideran contagiosas. Para Brett Finlay, profesor de microbiología en la Universidad de Columbia Británica que escribió un comentario para Ciencia: en 2020 sobre esa posibilidad, los hallazgos "ponen el último clavo en el ataúd de que las enfermedades no transmisibles tal vez no deberían llamarse así".

Diversidad insondable

Los microbiomas son como las huellas dactilares: tan diversas que dos personas no pueden tener las mismas. También son increíblemente dinámicos: crecen, se encogen y evolucionan tanto a lo largo de la vida de una persona que el microbioma de un bebé se verá drásticamente diferente cuando crezca. Un puñado de especies microbianas se encuentran en más del 90% de las personas en las sociedades occidentalizadas, pero la mayoría de las especies se encuentran en el 20% al 90% de las personas. (Incluso Escherichia coli, que es probablemente la única bacteria intestinal que la mayoría de la gente podría nombrar, no alcanza el 90 % de frecuencia). Los estudios sugieren que las sociedades no occidentalizadas tienen una diversidad aún mayor de microbios y microbiomas más variables.

Dentro de una población, dos individuos elegidos al azar suelen tener menos de la mitad de sus especies de microbiomas en común; en promedio, la superposición en la composición microbiana del intestino es de entre 30 % y 35 %. Los microbiólogos debaten si existe un conjunto "central" de especies microbianas que todas las personas sanas tienen, pero si existe, es probable que sea un porcentaje de un solo dígito del total.

Sin embargo, determinar con qué frecuencia los microbios pasan entre las personas es un problema mucho más formidable que buscar especies. Una sola especie puede consistir en muchas cepas diferentes o variantes genéticas. Por lo tanto, los investigadores deben poder identificar cepas individuales observando los genes en muestras de microbioma. Y en un microbioma humano, pueden estar presentes entre 2 y 20 millones de genes microbianos únicos, y los microbios reorganizan constantemente sus genes, mutan y evolucionan.

Es por eso que aprender cómo se propagan las multitudes de células en el microbioma es "mucho más difícil que aprender cómo rastrear la propagación de un patógeno", dijo Mireia Valles Colomer, becario postdoctoral en la Universidad de Trento y primer autor del nuevo estudio. Hasta hace poco, era imposible rastrear las cepas a través de una población.

En 2010, cuando Nicola Segata comenzó a analizar conjuntos de datos genéticos masivos para el Proyecto Microbioma Humano como postdoctorado en la Universidad de Harvard, las herramientas disponibles carecían de la resolución necesaria para identificar qué especies estaban en los microbiomas de las personas. Podían identificar el grupo taxonómico general al que pertenecía un microorganismo, pero eso era como reducir la ubicación de alguien al medio oeste de EE. UU.

Durante los años siguientes, varios laboratorios encontraron evidencia de que la interacción social y la convivencia afectaban la microbiomas de primates y ratones Estudios en humanos realizados en poblaciones relativamente aisladas en Papua Nueva Guinea y en otros lugares también encontraron firmas de intercambio microbiano. Algunos incluso encontraron rastros de posibles transmisión de mascotas. Pero debido a las limitaciones de esos estudios, no estaba claro cuánta transmisión estaba ocurriendo y si ocurría en todas partes en el mismo grado.

Esto cambió después de que Segata estableciera su laboratorio en la Universidad de Trento en 2013. Él y su equipo comenzaron a crear y refinar herramientas metagenómicas que podían distinguir entre cepas de la misma especie, lo que hizo posible estudiar la transmisión del microbioma con más detalle.

Segata comenzó a investigar esta pregunta en 2018 al analizar los microbios de las madres y sus bebés. Los hallazgos de su grupo y varios otros estudios confirmaron sospechas anteriores de que hay una gran cantidad de transmisión de madre a bebé, de modo que la madre está "imprimiendo el microbioma al nacer", dijo Segata. Trabajos recientes han demostrado que las madres continúan moldear los microbiomas de sus hijos a lo largo de los pocos años.

Pero la diversidad del microbioma cambia significativamente entre la infancia y la edad adulta, por lo que esta herencia temprana de las madres “no explica los microbios que estamos viendo en los adultos”, dijo Segata. En experimentos de seguimiento, los investigadores descartaron en gran medida la posibilidad de que los nuevos microbios provinieran de los alimentos que comían las personas, porque esos microbios no podían colonizar muy bien el intestino.

Así que “tiene que ser transmisión”, dijo Segata. “Tiene que ser que lo que tenemos en el intestino proviene del intestino de otras personas”.

Compartir con familiares y amigos

Para el nuevo análisis global de microbiomas, Segata, Valles-Colomer y sus colegas perfeccionaron sus herramientas lo suficiente como para reconocer especies previamente desconocidas y diferentes cepas de la misma especie. Usando estas herramientas, examinaron más de 9,700 muestras de heces y saliva de 20 países en los cinco continentes, que representan comunidades con estilos de vida muy diversos y cubren la gama completa de la vida humana y muchos arreglos de vida diferentes. Rastrearon más de 800,000 cepas de microbios entre familias, compañeros de habitación, vecinos y pueblos y calcularon qué porcentaje de especies compartidas eran de la misma cepa.

Como esperaban, descubrieron que la mayor parte de las cepas compartidas ocurría entre madres e hijos durante el primer año de vida: alrededor del 50 % de las especies compartidas encontradas en los intestinos de los bebés eran cepas que se contagiaban de la madre. La influencia de la madre disminuyó con el tiempo, pasando del 27 % a los 3 años al 14 % a los 30 años, pero no desapareció. Se demostró que algunas personas mayores en China aún comparten cepas con sus madres centenarias sobrevivientes.

Veena Taneja, un inmunólogo de la Clínica Mayo que no participó en el estudio, uno de los datos más sorprendentes de los hallazgos fue que, aunque los bebés nacidos por vía vaginal compartieron más tensiones con sus madres que los bebés nacidos por cesárea, esta diferencia desapareció en tres años de edad. “La gente le da mucha importancia” a que los bebés nacidos por cesárea podrían tener un mayor riesgo de contraer ciertas enfermedades, dijo. Pero los hallazgos sugieren que tal vez "no debería ser una gran cosa".

(Esta opinión fue corroborada por un nuevo estudio publicado este mes en Anfitrión celular y microbio. Encontró que los bebés nacidos por cesárea recibieron menos microbiomas de su madre que los bebés nacidos por vía vaginal, pero no se lo perdieron porque recibieron más microbios de la leche materna).

A medida que envejecemos, una parte considerable de nuestros microbiomas continúa proviniendo de las personas con las que vivimos o cerca de nosotros. Como era de esperar, el estudio de Segata y sus colegas encontró que los cónyuges y otras parejas físicamente íntimas compartían una gran cantidad de microbios: el 13 % de las especies intestinales que compartían eran de la misma cepa, al igual que el 38 % de las especies orales compartidas.

Pero las personas que vivían juntas platónicamente no se quedaron atrás, con un 12 % de especies intestinales compartidas y un 32 % de especies orales compartidas. Eso se debe a que, como descubrieron Segata, Valles-Colomer y su equipo, el factor determinante más importante de la transmisión fue el tiempo que pasaron juntos. Las personas que vivían bajo un mismo techo compartían la mayor parte de las tensiones, pero incluso las personas que vivían en el mismo pueblo tendían a tener más tensiones en común que las personas separadas por distancias mayores. La frecuencia de compartir cepas fue constante en diferentes sociedades, pero el equipo confirmó hallazgos previos de que las personas en países no occidentalizados tienden a tener microbiomas más diversos.

Los investigadores también encontraron que las cepas comunes podrían perderse con el tiempo. Los gemelos que crecían juntos tenían un nivel de distribución de la tensión de alrededor del 30 % que se reducía a alrededor del 10 % después de 30 años de vivir separados.

Segata cree que es probable que la mayoría de las otras cepas de especies compartidas también provengan de otras personas, principalmente de contactos cercanos como amigos o compañeros de trabajo, pero tal vez también de personas con las que nos encontramos de forma mucho más breve y casual. (Las mascotas, sin embargo, probablemente no sean grandes contribuyentes: Segata dijo que los animales en su mayoría albergan especies microbianas que normalmente no colonizan o persisten en nosotros).

Los hallazgos son la evidencia más sólida hasta la fecha de que compartimos partes de nuestros microbiomas con las personas con las que pasamos más tiempo. El hecho de que los autores pudieran ver este patrón de transmisión en todo el mundo, y no solo en una sola población, fue "sorprendente", dijo Ilana Brito, profesor asociado de ingeniería biomédica en la Universidad de Cornell. Estos conjuntos de datos son extremadamente ruidosos, con muchas mutaciones ocurriendo en estos diferentes organismos, agregó. Pero el equipo descubrió con éxito "la señal a través del ruido".

No está claro cómo los organismos del microbioma se propagan entre las personas. Los besos y el sexo explican parte de esto, pero los microbios también podrían transmitirse a través de las gotitas arrojadas por la tos y los estornudos, o podrían recogerse de superficies contaminadas. También queda mucho por aprender sobre qué microbios se propagan más fácilmente que otros. Responder a esa pregunta es fundamental para comprender las implicaciones de la idea de que los organismos del microbioma pueden propagarse.

Difundir salud o enfermedad

Ahora que el grado de compartir ha revelado los patrones de distribución de microbios únicos, podemos examinar lo que sucede en la enfermedad. “En ese sentido, creo que este trabajo es realmente fundamental”, dijo Clemente.

Algunas enfermedades que normalmente no se consideran contagiosas pueden tener un aspecto transmisible que se pasa por alto. Estudios han encontrado que muchas personas con enfermedades que no se transmiten de persona a persona tienen microbiomas que parecen estar "jodidos", dijo Finlay.

Cosas E. coli las cepas, por ejemplo, pueden liberar toxinas que podrían aumentar el riesgo de cáncer. Las personas con ciertos tipos de cáncer colorrectal cuyos microbiomas contienen más de un fusobacteria las especies tienden a tener una peor pronóstico y peores resultados con el tratamiento. Los microbios intestinales que afectan los niveles de glucosa e insulina en el cuerpo se han relacionado con la obesidad y condiciones como el síndrome metabólico y incluso diabetes tipo 2. Un microbioma intestinal desequilibrado se ha relacionado con la neurodegeneración, y se teoriza que podría desempeñar un papel en afecciones cerebrales como La enfermedad de Alzheimer.

“Si estas enfermedades dependen al menos parcialmente del microbioma, y ​​luego el microbioma es al menos parcialmente transmisible, entonces estas enfermedades se vuelven al menos parcialmente transmisibles”, dijo Segata.

Pero "comprender la cantidad en la que un determinado microbioma contribuye al riesgo [de enfermedad], esa es la pregunta difícil", dijo Clemente. Incluso la mayoría de los estudios que encuentran tales asociaciones no pueden determinar si los microbios causan la enfermedad o si simplemente les resulta más fácil colonizar a una persona en riesgo de contraer la enfermedad.

Si los microbios "malos" que aumentan el riesgo de problemas de salud no transmisibles pueden transmitirse entre personas, entonces, en teoría, los microbios "buenos" que reducen esos riesgos también pueden transmitirse. Algunos estudios sugieren que los microbios pueden ser protectores, especialmente en los primeros años de vida, contra condiciones como el asma y las alergias. Compartir deliberadamente partes de microbiomas saludables, como a través de trasplantes fecales, ha demostrado tener un éxito asombroso en el tratamiento de ciertas enfermedades e infecciones como la de la bacteria Clostridium Difficile.

Evolucionamos para mantener nuestras poblaciones microbianas porque nos beneficiamos enormemente de ellas, dijo Juan Walter, profesor de ecología, alimentos y microbioma en University College Cork y APC Microbiome Ireland. Es por eso que Walter no está convencido de la hipótesis de que nuestros microbios compartidos podrían estar causando enfermedades y se siente más atraído por la idea opuesta, a veces llamada el “viejos amigos” o hipótesis de la higiene. Propone que a lo largo de la evolución, nuestros microbiomas pueden haber ayudado a entrenar las respuestas de nuestro sistema inmunológico. Por lo tanto, el aumento moderno en el uso de antibióticos y antisépticos y nuestra mayor limpieza general podrían estar alterando la composición del microbioma y creando más vulnerabilidades de salud para nosotros.

En comparación con hace un siglo, "definitivamente no estamos propagando microbios más fácilmente en el mundo actual", dijo Walter. La enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1, todos los cuales se consideran trastornos inmunológicos en lugar de enfermedades transmisibles, son más frecuentes en las sociedades occidentalizadas que tienden a usar antibióticos y antisépticos de forma generalizada.

Los efectos beneficiosos o perjudiciales de compartir podrían depender de qué especies y cepas se compartan, lo que sigue siendo un poco una caja negra. También debemos considerar, dijo Brito, que podrían no ser organismos individuales en nuestro microbioma los que afectan nuestra salud, sino comunidades de ellos que se transmiten juntos. Ciertos organismos pueden ser más importantes en un contexto comunitario que en otro.

Segata, Valles-Colomer y su equipo analizaron solo individuos sanos en su estudio, pero en su investigación en curso, están aplicando sus herramientas metagenómicas a conjuntos de datos de personas con enfermedades para ver si esos hallazgos iluminan las conexiones entre la salud y los microbiomas.

Actualmente también están tomando muestras de datos de tres guarderías: de bebés y sus padres, hermanos, mascotas y maestros. Los investigadores esperan descubrir cómo se transmiten los microbios y cuánto tardan los microbios intestinales y orales específicos en saltar entre las personas.

Durante mucho tiempo se descuidó el seguimiento de la propagación de los organismos del microbioma porque “no pensábamos que tendría tanta influencia en nuestra salud”, dijo Valles-Colomer. Ahora que tenemos las técnicas para sondear el microbioma, “lo vemos asociado con prácticamente cualquier enfermedad”.

Nota del editor: la investigación de Segata y su grupo ha recibido financiación del Fundación Simons, que también financia este revista editorialmente independiente. Las decisiones de financiación de la Fundación Simons no tienen influencia en nuestra cobertura.