Con sus ojos inquisitivos, su hocico peludo y su exuberante pelaje, el ratón, apodado Xiao Zhu, o Little Bamboo, se posó ágilmente en un tallo de bambú, adoptando una bonita pose para la cámara. Pero este ratón no existe en la naturaleza.
Fabricado en un laboratorio en Beijing, Xiao Zhu supera los límites de lo que es posible para la ingeniería genética y la biología sintética. En lugar de albergar los habituales 20 pares de cromosomas, el ratón y sus hermanos solo tienen 19 pares. Dos fragmentos de cromosomas diferentes se fusionaron artificialmente en un atrevido experimento que preguntaba: en lugar de ajustar letras de ADN individuales o genes múltiples, ¿podemos volver a ajustar un libro de jugadas genómicas existente al por mayor, mezclando bloques masivos de material genético al mismo tiempo?
Es una idea disparatada. Si el genoma es un libro, la edición de genes es como la edición de copias: cambiar un error tipográfico aquí y allá, o corregir múltiples errores gramaticales con ajustes cuidadosamente colocados.
La ingeniería a nivel de cromosomas es una bestia completamente diferente: es como reorganizar varios párrafos o cambiar secciones completas de un artículo y, al mismo tiempo, esperar que los cambios agreguen capacidades que puedan transmitirse a la próxima generación.
Reprogramar la vida no es fácil. La composición del ADN de Xiao Zhu se construye a partir de letras genéticas ya optimizadas por eones de presión evolutiva. No sorprende que jugar con un libro genómico establecido a menudo resulte en una vida que no es viable. Hasta ahora, solo la levadura ha sobrevivido al reajuste de sus cromosomas.
El nuevo estudio, publicado en Ciencia:, hizo posible la tecnología para ratones. El equipo fusionó artificialmente trozos de cromosomas de ratones. Un par fusionado hecho de los cromosomas cuatro y cinco fue capaz de sustentar embriones que se convirtieron en ratones sanos, aunque con un comportamiento un tanto extraño. Sorprendentemente, incluso con este cambio tectónico a su genética normal, los ratones podrían reproducirse y transmitir sus peculiaridades genéticas modificadas a una segunda generación de descendientes.
“Por primera vez en el mundo, hemos logrado un reordenamiento cromosómico completo en mamíferos, lo que supone un nuevo avance en la biología sintética”, dijo el autor del estudio, el Dr. Wei Li, de la Academia de Ciencias de China.
En cierto modo, la técnica imita la evolución a una velocidad vertiginosa. Según los datos existentes sobre las tasas de mutación, el tipo de intercambio genético introducido aquí generalmente tardaría millones de años en lograrse de forma natural.
El estudio no es perfecto. Algunos genes en los ratones modificados estaban anormalmente ajustados, asemejándose a un patrón que generalmente se observa en la esquizofrenia y el autismo. Y aunque los ratones crecieron hasta la edad adulta y pudieron criar cachorros sanos, la tasa de natalidad fue mucho más baja que la de sus pares no manipulados.
Aun así, el estudio es un tour de force, dijo el biólogo evolutivo Dr. Harmit Malik del Fred Hutchinson Cancer Center en Seattle, que no participó en el estudio. Ahora tenemos este "hermoso conjunto de herramientas" para abordar preguntas pendientes sobre los cambios genómicos a mayor escala, lo que podría arrojar luz sobre las enfermedades cromosómicas.
Espera, ¿qué son los cromosomas otra vez?
El trabajo aprovecha el libro de jugadas genéticas de larga data de la evolución para construir nuevas especies.
Retrocedamos. Nuestros genes están codificados en cadenas de doble hélice de ADN, que se asemejan a cintas que flotan dentro de la célula. No es eficiente en espacio. La solución de la naturaleza es envolver cada cadena alrededor de un carrete de proteína, como rebanadas de prosciutto giradas sobre un palito de mozzarella. Los giros adicionales empaquetan estas estructuras en pequeños discos (perlas de imágenes en una cuerda) que luego se envuelven en cromosomas. Bajo el microscopio, en su mayoría se parecen a la letra X.
Cada especie lleva un número determinado de cromosomas. Las células humanas, excepto los espermatozoides y los óvulos, albergan 46 cromosomas individuales dispuestos en 23 pares, heredados de cada padre. Los ratones de laboratorio, en cambio, solo tienen 20 pares. El conjunto completo de cromosomas se denomina cariotipo, derivado de la palabra griega “núcleo” o “semilla”.
Mezclar y emparejar cromosomas ha sido durante mucho tiempo una parte de la evolución. Según las estimaciones actuales, un roedor generalmente acumula alrededor de 3.5 reordenamientos cromosómicos cada millón de años; algunos segmentos se eliminan, otros se duplican o se barajan. Para los primates, la tasa de cambio es aproximadamente la mitad. Cambiar trozos de cromosomas puede parecer drástico para cualquier animal, pero cuando es viable, los cambios allanan el camino para la evolución de especies completamente diferentes. Nuestro cromosoma dos, por ejemplo, se fusionó a partir de dos separados, pero el ajuste no está presente en el gorila, nuestro primo evolutivo más cercano.
El nuevo estudio tenía como objetivo hacer uno mejor que la evolución: utilizando la ingeniería genética, preguntó, ¿podemos condensar millones de años de evolución en solo unos pocos meses? No es solo por curiosidad científica: las enfermedades cromosómicas son la base de algunos de nuestros enigmas médicos más difíciles, como la leucemia infantil. Los científicos habían desencadenado previamente el reordenamiento cromosómico mediante radiación, pero los resultados no eran fácilmente controlables, lo que imposibilitaba que los animales tuvieran nuevas crías. Aquí, los biólogos sintéticos adoptaron un enfoque más específico.
El primer paso es averiguar por qué los cromosomas son resistentes a grandes cambios en su organización. Resulta que un problema importante para intercambiar, o fusionar, fragmentos de cromosomas es una peculiaridad biológica llamada impronta.
Recibimos cromosomas de ambos padres, y cada juego contiene genes similares. Sin embargo, solo un conjunto está encendido. La forma en que funciona el proceso de impronta sigue siendo un misterio, pero sabemos que limita la capacidad de las células embrionarias para convertirse en múltiples tipos de células maduras y limita su potencial para la ingeniería genética.
De vuelta en 2018, el mismo equipo descubrió que la eliminación de tres genes puede anular el programa bioquímico de impresión en las células madre. Aquí, usaron estas células madre "desbloqueadas" para unir genéticamente dos pares de cromosomas.
Primero fijaron sus ojos en los cromosomas uno y dos, los dos más grandes en un genoma de ratón. Usando CRISPR, el equipo cortó los cromosomas, lo que les permitió intercambiar fragmentos genéticos y volver a formar construcciones genéticas estables. Luego, las células que albergaban el cambio cromosómico se inyectaron en ovocitos: óvulos. Los embriones resultantes se trasplantaron a ratones hembra sustitutos para que maduraran aún más.
El intercambio fue mortal. El cromosoma artificial, con el cromosoma dos seguido del cromosoma uno, o 2+1, mató al feto en desarrollo solo 12 días después de la concepción. Los mismos dos cromosomas fusionados en la dirección opuesta, 1+2, tuvieron mejor suerte, produciendo cachorros vivos con solo 19 pares de cromosomas. Los ratones bebés eran anormalmente grandes para su tamaño y en varias pruebas parecían más ansiosos que sus compañeros normales.
A un segundo experimento de fusión de cromosomas le fue mejor. Los cromosomas 4 y 5 son mucho más pequeños y el embrión resultante, denominado 4+5, se convirtió en crías de ratón sanas. Aunque también carecían de un par de cromosomas, parecían sorprendentemente normales: no estaban tan ansiosos, tenían un peso corporal promedio y, cuando maduraron, dieron a luz crías que también carecían de un par de cromosomas.
En otras palabras, el equipo diseñó un nuevo cariotipo en una especie de mamífero que podría transmitirse de generación en generación.
¿Un mundo completamente nuevo de biología sintética?
Para Malik, todo se trata de escala. Al superar el problema de la impronta, "el mundo es su ostra en lo que respecta a la ingeniería genética", dijo. dijo a The Scientist.
El próximo objetivo del equipo es utilizar la tecnología para resolver enfermedades cromosómicas difíciles en lugar de diseñar especies mutantes. La evolución artificial no está a la vuelta de la esquina. Pero el estudio muestra la sorprendente adaptabilidad de los genomas de los mamíferos.
“Uno de los objetivos de la biología sintética es generar vida multicelular compleja con secuencias de ADN diseñadas”, escribieron los autores. “Ser capaz de manipular el ADN a gran escala, incluso a nivel cromosómico, es un paso importante hacia este objetivo”.
Crédito de la imagen: Academia de Ciencias de China
