¡Sorpresa! Nuestros cuerpos han estado escondiendo un caballo de Troya para la terapia génica

La naturaleza esconde asombrosos avances médicos.

¡Prepárate! CRISPR, la herramienta transformadora de edición de genes. Se inspiró en un sistema de defensa inmunológico bacteriano humilde y se eligió para editar nuestros genes para tratar enfermedades hereditarias, reforzar los tratamientos contra el cáncer o incluso extender la vida útil. Ahora, el Dr. Feng Zhang, uno de los pioneros de CRISPR, está de regreso con otra creación que podría desencadenar la próxima generación de terapia génica y Vacunas de ARN. Solo que esta vez, su equipo miró profundamente dentro de nuestros propios cuerpos.

Por muy poderosas que sean, las terapias de ADN y ARN necesitan viajar en nuestras células para que funcionen. Los científicos suelen recurrir a vectores virales (vehículos de distribución hechos de virus seguros) o nanopartículas de lípidos, pequeñas gotas de grasa protectora, para encapsular nuevo material genético y hacer un túnel en las células.

¿El problema? Nuestros cuerpos no son grandes fanáticos de las sustancias extrañas, en particular las que desencadenan una respuesta inmune indeseable. Es más, estos sistemas de administración no son buenos con los códigos postales biológicos, a menudo rodean todo el cuerpo en lugar de enfocarse en el área de tratamiento. Estos "problemas de entrega" son la mitad de la batalla por una medicina genética eficaz con pocos efectos secundarios.

"La comunidad biomédica ha estado desarrollando poderosas terapias moleculares, pero entregarlas a las células de una manera precisa y eficiente es un desafío". dijo Zhang en el Broad Institute, el McGovern Institute y el MIT.

Ingrese ENVIAR. La nueva plataforma de entrega, descrita en Ciencia:, deslumbra con su puro ingenio. En lugar de depender de operadores extranjeros, SEND (selectivo eendógeno encapsidación para celular delivery) se apropia de proteínas humanas para fabricar vehículos de reparto que transportan nuevos elementos genéticos. En una serie de pruebas, el equipo incorporó carga de ARN y componentes CRISPR dentro de células cultivadas en un plato. Las células, que actúan como fábricas de empaque, utilizaron proteínas humanas para encapsular el material genético, formando pequeños vasos en forma de globos que se pueden recolectar como tratamiento.

Aún más extraño, la fuente de estas proteínas se basa en genes virales domesticados hace eones por nuestro propio genoma a través de la evolución. Debido a que las proteínas son esencialmente humanas, es poco probable que activen nuestro sistema inmunológico.

Aunque los autores solo probaron un sistema de empaquetado, hay muchos más ocultos en nuestros genomas. "Eso es lo que es tan emocionante", dijo el autor del estudio, el Dr. Michael Segel, y agregó que el sistema que utilizaron no es único; "Probablemente existen otros sistemas de transferencia de ARN en el cuerpo humano que también se pueden aprovechar con fines terapéuticos".

La infraestructura de transporte del cuerpo

Nuestras células son parlanchines masivos. Y tienen varias líneas telefónicas.

La electricidad es muy popular. Es en parte lo que mantiene a las neuronas conectadas a las redes y sincronizadas las células del corazón. Las hormonas son otra, que unen las células de la mitad del cuerpo a través de sustancias químicas en el torrente sanguíneo.

Pero lo más extraño proviene de una tregua milenaria entre humanos y virus. Al rastrear el genoma humano hoy, está claro que tenemos ADN viral y otros elementos genéticos incrustados dentro de nuestras propias hélices dobles. La mayoría de estas adiciones virales han perdido sus funciones originales. Algunos, sin embargo, han sido reclutados para construir nuestros cuerpos y mentes.

Por ejemplo, Arc, una proteína elaborada a partir de un gen también conocido como mordaza—Un gen viral central que es común en nuestros genomas. Arc es un memoria gran maestro: a medida que aprendemos, la proteína forma pequeñas cápsulas que transfieren material biológico, lo que a su vez ayuda a cimentar nuevos recuerdos en nuestro repertorio de redes neuronales. Otra proteína similar a mordaza, apodado PEG10, puede adherirse al ARN y también formar naves espaciales burbujeantes para ayudar a desarrollar la placenta y ayudar a la reproducción.

Si PEG10 fabrica el empaque de cartón para el material genético, entonces el sello postal proviene de otra familia de genes virales, los fusógenos. El gen crea una especie de código postal, lo que permite que cada nave espacial, que transporta la carga, se acople a las células objetivo.

Aunque originalmente de naturaleza viral, estos genes han inmigrado a nuestros genomas y se han adaptado a un sistema de transporte increíblemente específico que permite a las células compartir información. Básicamente es una bola de helado (o mochi o albóndigas), donde se puede insertar cualquier tipo de relleno. Dado que nuestras células ya se comunican utilizando estos globos biológicos, llenos de datos genéticos, ¿por qué no secuestramos el proceso para agregar nuestros propios componentes genéticos?

ENVIAR

El nuevo sistema de entrega se basa en tres componentes: el gen de empaque, un código de entrada y la carga.

Al igual que con la resolución de una sala de escape, cada una es necesaria para que un mensaje genético salga de una célula. El primer paso es encontrar un gen de empaque dentro del cuerpo humano que pueda formar una burbuja alrededor de su carga. Con una encuesta computacional, el equipo escaneó genomas humanos y de ratón en busca de mordaza-Genes similares a los que forman cápsulas protectoras para ayudar a construir nuestra memoria. Inicialmente aparecieron 48 candidatos como transportistas de carga. Finalmente, el equipo redujo su búsqueda a una proteína llamada MmPEG10.

Es de origen viral, dijeron los autores, aunque es inofensivo para nuestros cuerpos. El poder especial de PEG10 es su cálido abrazo. Puede capturar ARN dentro de una célula, formar una burbuja a su alrededor y secretar la burbuja como naves espaciales en miniatura de una nave nodriza celular. Sorprendentemente, estas naves espaciales son bastante particulares en su elección de carga. Con la ayuda de un ensayo CRISPR, el equipo se dio cuenta de que las burbujas solo se unen y transportan un grupo específico de ARN como carga.

El siguiente paso fue piratear y reprogramar la preferencia de carga de PEG10. Con el análisis genético, el equipo encontró una sección en PEG10 que permite que la cápsula reconozca y empaque su carga. En cuanto a la carga, el equipo experimentó agregando dos “tickets” genéticos, o secuencias que les permitieran ingresar a un barco PEG10. Es más o menos similar a un pasajero que reconoce a su conductor de Lyft haciendo coincidir el color en el tablero del automóvil con su aplicación.

Una vez que los dos se encuentran, el "conductor" de PEG10 forma proteínas que giran alrededor del conductor genético, formando una mancha que forma el vehículo molecular, con el objetivo de escapar de la célula.

Pero, ¿qué pasa con las direcciones? Aquí es donde entra en juego el código de entrada, o fusógenos. Al igual que los códigos de retorno de Amazon, los fusógenos son proteínas que salpican el exterior de un taxi PEG10, dirigiéndolas a entrar en diferentes tipos de células y tejidos. Al aplicar diferentes fusógenos, el equipo puede indicar dónde va la carga genética como si estuviera etiquetada con un código postal.

Juntándolo todo

Un SEND es una trifecta de componentes, cada uno de los cuales se codifica mediante un vector: un fragmento pequeño y redondo de ADN que puede penetrar en las células.

Una vez dentro de la celda, ocurre la magia. Cada vector aprovecha la fábrica de producción de proteínas de la célula. PEG10 impulsa a la fábrica a realizar el embalaje. El fusógeno puntea el embalaje con albaranes de entrega. Y el ARN de carga, con modificaciones para etiquetar mejor en SEND, está cuidadosamente empaquetado dentro del vehículo resultante, que se desplaza hacia su destino.

“Al mezclar y combinar diferentes componentes en el sistema SEND, creemos que proporcionará una plataforma modular para desarrollar terapias para diferentes enfermedades”, dijo Zhang.

Como prueba de concepto, el equipo usó SEND para entregar un sistema CRISPR que corta un gen que causa cáncer en células en un plato derivado originalmente de cáncer de cerebro. El sistema eliminó de manera eficiente aproximadamente el 60 por ciento del gen en las células receptoras. Pero solo lo hizo cuando SEND transportó los componentes CRISPR a la celda, lo que demuestra que SEND solo entrega material genético que ha sido hecho a medida para su transporte.

En el futuro, el equipo está probando SEND en modelos animales y diseñando una caja de herramientas para apuntar a diferentes tejidos y células. También seguirán rastreando el genoma humano en busca de componentes genéticos antiguos que podrían agregarse a la plataforma SEND.

"Estamos entusiasmados de seguir impulsando este enfoque", dijo Zhang, "[Es] un concepto realmente poderoso".

Crédito de la imagen: después del ensamblaje dentro de la célula, los paquetes SEND se liberan para ser recolectados para terapia génica. Foto cortesía del Instituto McGovern.

Fuente: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/