Alzheimeri tõve purustamiseks on väljas uus massiivne geenide redigeerimise projekt

Kui rääkida Alzheimeri tõvest teadusest, siis teadus on kaotaja poolel.

Alzheimeri tõbi on julm kõige salakavalamal viisil. Häire hiilib osadesse vananevatesse ajudesse, sööb järk-järgult ära nende mõtlemis- ja arutlusvõime, vähendades nende haaret mälestustest ja reaalsusest. Kuna maailma elanikkond vananeb, tõstab Alzheimeri tõbi oma inetut pead šokeeriva kiirusega. Ja vaatamata aastakümnete pikkusele uurimistööle pole meil ravi – rääkimata ravist.

Liiga madalseis? Riiklikud tervishoiuinstituudid (NIH) nõustuvad. sisse üks ambitsioonikamaid projekte bioloogias kutsub NIH Alzheimeri tõve ja tüvirakkude uurijaid kokku tulema suurim genoomi redigeerimise projekt kunagi eostatud.

Idee on lihtne: aastakümneid kestnud uuringud on leidnud teatud geenid, mis näivad suurendavat Alzheimeri tõve ja teiste dementsuse tõenäosust. Numbrid ulatuvad üle sadade. Selle väljaselgitamine, kuidas igaüks teist ühendab või mõjutab – kui üldse – võtab üksikutes laborites aastaid uurimistööd. Mis siis, kui teadlased ühinevad, kasutavad ühist ressurssi ja lahendavad ühiselt juhtumi, miks Alzheimeri tõbi üldse esineb?

Algatuse salarelv on indutseeritud pluripotentsed tüvirakud ehk iPSC-d. Sarnaselt enamikule tüvirakkudele on neil võime muutuda ükskõik milleks – kui soovite, rakuliseks džinniks. iPSC-d sünnivad uuesti tavalistest täiskasvanud rakkudest, näiteks naharakkudest. Ajurakuks muundatuna kannavad nad aga oma doonori alggeene, mis tähendab, et neil on algse inimese geneetiline pärand – näiteks tema võimalus Alzheimeri tõve tekkeks. Mis siis, kui me sisestaksime nendesse uuestisündinud tüvirakkudesse Alzheimeri tõvega seotud geenid ja jälgiksime, kuidas need käituvad?

Neid iPSC-sid uurides saame ehk järgida vihjeid, mis viivad nende geneetiliste põhjusteni Alzheimeri ja muud dementsused – sillutades teed geeniteraapiatele, et need eos ära hoida.

iPSC neurodegeneratiivsete haiguste algatus (iNDI) on seatud just seda tegema. Projekti eesmärk on "stimuleerida, kiirendada ja toetada teadusuuringuid, mis viivad nende haiguste parema ravi ja ennetamise väljatöötamiseni", NIH. ütles. Kõiki saadud andmekogumeid jagatakse avalikult võrgus, et igaüks saaks kaevandada ja tõlgendada.

Lihtsas keeles? Laseme kõik meie uued biotehnoloogia superstaarid kaasa CRISPR esirinnas – ühisesse jõupingutusse Alzheimeri tõve vastu, et lõpuks edu saavutada. See on "Tasujad, kogunege" hetk ühe meie kõige karmima vaenlase poole – kes püüab hävitada meie enda meeled seestpoolt.

Vaikne vaenlane

Alzheimeri tõbe tuvastati esmakordselt 1900. aastate alguses. Sellest ajast peale on teadlased püüdnud leida põhjust, mis põhjustab ajuraiskamise.

Tänapäeva silmapaistvaim idee on amüloidi hüpotees. Kujutage ette õudusfilmi kummituslikus majas, kus kummitused järk-järgult intensiivistuvad. See on amüloidne õudus – valk, mis kuhjub järk-järgult, kuid vaikselt neuronisse, "majja", eemaldades lõpuks selle normaalse funktsiooni ja viib kõige selle sees oleva surmani. Hilisemates uuringutes leiti ka teisi mürgiseid valke, mis ripuvad väljaspool neuronite "maja", mis järk-järgult mürgitavad selle sees olevaid molekulaarseid üürnikke.

Aastakümneid on teadlased arvanud, et parim viis nende kummituste võitmiseks on "eksortsism" ehk vabaneda nendest mürgistest valkudest. Kuid kohtuprotsessil kohtuprotsessi järel nad ebaõnnestusid. Alzheimeri tõve ravi ebaõnnestumise määr – siiani 100 protsenti – on pannud mõned nimetama ravitegevust "unistuste surnuaiaks".

On üsna ilmne, et vajame uusi ideid.

Sisestage CRISPR

Mõned aastad tagasi jalutasid linna kaks tulijat. Üks neist on CRISPR, imelik geneetiline tulistaja, mis suudab ära lõigata, sisestada või välja vahetada ühe või kaks (või enam) geeni. Teine on iPSC-d, indutseeritud pluripotentsed tüvirakud, mis "sünnivad uuesti" täiskasvanud rakkudest keemilise vanni kaudu.

Need kaks koos võivad tassis emuleerida Dementia 2.0.

Näiteks CRISPR-i abil saavad teadlased hõlpsasti sisestada Alzheimeri tõve või selle kaitsega seotud geene iPSC-sse – kas tervelt doonorilt või kelleltki, kellel on suur dementsuse risk, ja jälgida, mis juhtub. Ajurakk on nagu sumisev suurlinnapiirkond, kus valgud ja muud molekulid siblivad. Näiteks Alzheimeri tõve toetavate geenide annuse lisamine võib liiklust rämpsuga blokeerida, pannes teadlased välja selgitama, kuidas need geenid sobivad Alzheimeri tõve suuremasse pilti. Filmihuviliste jaoks on see nagu Godzilla ja teise King Kongi geeni lisamine rakku. Teate, et mõlemad võivad asjad sassi ajada, kuid ainult kambris toimuvat jälgides saate seda kindlalt teada.

Üksikud laborid on seda lähenemisviisi proovinud alates iPSC-de leiutamisest, kuid seal on probleem. Kuna iPSC-d pärivad inimese geneetilise algtaseme, muudab erinevate laborite teadlaste jaoks väga raske hinnata, kas geen põhjustab Alzheimeri tõbe või oli see lihtsalt juhus doonori konkreetse geneetilise struktuuri tõttu.

Uus iNDI plaan näeb ette kõike standardiseerivat. Kasutades CRISPR-i, lisavad nad iPSC-desse enam kui 100 Alzheimeri tõve ja sellega seotud dementsusega seotud geeni, mis pärinevad paljudest etniliselt erinevatelt tervetelt doonoritelt. Tulemuseks on tohutu genoomitehnoloogia projekt, mille tulemuseks on terve hulk kloonitud rakke, mis kannavad mutatsioone, mis võivad viia Alzheimeri tõveni.

Teisisõnu, selle asemel, et uurida Alzheimeri tõbe põdevate inimeste rakke, proovigem anda normaalseid ja terveid ajurakke Alzheimeri tõvega, süstides neisse geene, mis võivad häiret soodustada. Kui vaatate geene tarkvarakoodina, siis on võimalik geenide redigeerimise kaudu sisestada kood, mis võib Alzheimeri tõve nendesse rakkudesse suunata. Käivitage programm ja saate jälgida, kuidas neuronid käituvad.

Projekt toimub kahes etapis. Esimene keskendub CRISPR-iga redigeeritud mass-inseneri rakkudele. Teine on nende rakkude põhjalik analüüs: näiteks nende geneetika, kuidas nende geenid aktiveeruvad, milliseid valke nad kannavad, kuidas need valgud interakteeruvad ja nii edasi.

"Hästi iseloomustatud, geneetiliselt mitmekesistes iPSC-des haigusi põhjustavate mutatsioonide kavandamise eesmärk on tagada andmete reprodutseeritavus laborites ja uurida dementsuse loomuliku varieeruvuse mõju." ütles Dr Bill Skarnes, Jacksoni labori rakutehnoloogia direktor ja projekti juht.

Haamer Alzheimeri tõve vastu

iNDI on selline algatus, mis on võimalik ainult meie hiljutise biotehnoloogia tõuke abil. Sadade Alzheimeri tõvega seotud rakkude projekteerimine ja teadlastega kogu maailmas jagamine oli vaid kaks aastakümmet tagasi unistus.

Et olla selge, projekt ei genereeri ainult üksikuid rakke. See kasutab CRISPR-i Alzheimeri geeniga rakuliinide või tervete rakuliinide loomiseks, mis võivad edasi kanduda järgmisele põlvkonnale. Ja see on nende jõud: neid saab jagada laboritega üle maailma, et veelgi lihvida geene, mis võivad häiret kõige rohkem mõjutada. iNDI teine ​​faas on veelgi võimsam, kuna see süveneb nende rakkude sisemisse töösse, et luua "petukood" - leht nende geenide ja valkude käitumisest.

Üheskoos teeb projekt rasket tööd Alzheimeri tõvega seotud rakkude universumi ehitamiseks, millest igaüks on varustatud geeniga, mis võib mõjutada dementsust. "Seda tüüpi integreerivad analüüsid viivad tõenäoliselt huvitavate ja teostatavate avastusteni, mida ükski lähenemisviis ei suudaks eraldi õppida," kirjutasid autorid. See annab "parima võimaluse tõeliselt mõista" Alzheimeri tõbe ja sellega seotud haigusi ning "paljulubavaid ravivõimalusi".

Image Credit: Gerd altmann Alates Pixabay

Allikas: https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/