Seni suurim geneetiline uuring paljastab DNA-profiilid, mis põhjustavad vähki

Vähid on nagu pahatahtlikud lumehelbed. Igaüks neist sisaldab oma geenides ainulaadset mutatsioonide kogumit, mis muudab need järk-järgult varjuküljele. Lõpuks hävitavad muteerunud rakud kudesid, elundeid ja elu, hoolimata naabritest.

Kuid nende geneetiliste mutatsioonide kogum - signatuur - võib olla ka nende allakäik. Sarnaselt kuriteopaigale jäetud sõrmejälgede või DNA-ga saame kasutada neid allkirju vähirakkude jahtimiseks, naelutades süüdlased ravimitega, jättes süütud terved rakud rahule.

Võti on andmebaas, mis neid allkirju dokumenteerib. Sõrmejäljed on kasutud, kui neid pole millegagi võrrelda. Sugupuude otsimine poleks võimalik ilma avatud lähtekoodiga sugupuu saitideta. Sarnaselt vajame bioloogiliste terroristide, näiteks vähi jälitamiseks, viitena tervet pearaamatut geneetiliste mutatsioonide süüdlastest.

Saime selle just kätte. Massilises uuringus Ühendkuningriigist pärit meeskond kaardistas üle 12,000 XNUMX kasvaja hõlmates geneetilised muutused, mis põhjustavad normaalsete rakkude arenemist vähkkasvajateks. Aardelaev, andmekogum jäädvustas unikaalsed geneetilised "sõrmejäljed" tavalistest vähitüüpidest, aga ka haruldastest individuaalsetest mutatsioonidest, mis peegeldavad inimese ajalugu.

Uuring ja sellest tulenev kataloog on suurim omataoline. Võrreldes uut mutatsiooniatlast varasemate uuringutega, leidis meeskond 58 uut, mis viitas neile võimalikele geneetilistele muutustele ja elustiili teguritele, mis põhjustavad vähki. Järgmisena töötasid nad välja algoritmi, et sobitada andmebaasis olevad mutatsiooniallkirjad uute koeproovidega, luues kogu kuriteopaiga uurimissüsteemi vähi sõeluuringuks.

"Põhjus, miks mutatsioonisignatuurid on oluline tuvastada, on see, et need on nagu sõrmejäljed kuriteopaigal – need aitavad tuvastada vähisüüdlasi," ütles uuringu juhtiv autor dr Serena Nik-Zainal Cambridge'i ülikoolist. "Mõnel mutatsioonilisel allkirjal on kliiniline või ravi mõju - need võivad esile tuua kõrvalekaldeid, mis võivad olla suunatud spetsiifiliste ravimite kasutamisele või võivad viidata potentsiaalsele "Achilleuse kannale" üksikute vähivormide korral."

Pöördumine

Meie kehas on ligikaudu 30 miljardit rakku. Vanusega muudab iga raku genoom aeglaselt oma DNA tähti.

"Praegu kogub mu keha iga rakk mutatsioone, nii et kui nad elavad piisavalt kaua, on paratamatu, et neil tekib kasvaja," ütles Nik-Zainal. "Kui seda öelda, pidagem meeles, et inimene koosneb 30 miljardist rakust, mis kõik kuhjuvad mutatsioone ja ainult ühest neist saab kogu mu elu jooksul vähk alguse. See on hämmastav."

Miks siis mõned normaalsed rakud halvasti lähevad?

Oleme aastakümneid teadnud, et DNA koopiate redigeerimine võib lülitada sisse onkogeensed või vähieelsed geenid, lülitades samal ajal välja geenid, mis tavaliselt kaitsevad selle protsessi eest. Vähirakud jagunevad ka sagedamini kui tavalised rakud. Need avastused viisid võimsate ravimeetoditeni, sealhulgas keemiaravi ja immunoteraapiad.

Kuid need arusaamad on suhteliselt toored, nagu vähi genoomse maastiku maalimine laia pintslitõmbega; sisse imbub vähe individuaalsust. Ja vähi puhul on oluline nii peremehe ainulaadsus kui ka geneetiliste mutatsioonide muster.

Sisestage mutatsioonilised allkirjad.

Siin keskendutakse muutustele DNA täpses kirjas, kui rakk muutub vähiks. Erinevatel vähitüüpidel on erinevad mutatsioonid, samas kui neil on teatud ühised jooned. Need allkirjad kajastavad nii peremehe harjumusi – näiteks kui nad suitsetavad – kui ka vähki ennast, näiteks võimetust kahjustatud DNA-d parandada.

Teisisõnu, mutatsiooniline signatuur jäädvustab DNA tähtede muutuste konkreetse mustri ja parandab isiku vähi väga isikupärastatud sõrmejälje. Nagu tegelike sõrmejälgede puhul, on erinevatel inimestel ja vähivormidel sarnasusi. Uuring kulges nutikalt: esiteks jahtisid nad erinevatest elunditest ja inimestest pärit vähkkasvajate ühiseid tunnuseid. Seejärel uurisid nad organite vahelisi signatuure, leides lõpuks 120 peamist mutatsioonisignatuuri, mis on levinud kõigi uuringu vähivormide puhul.

Protsess sarnaneb erinevate nägude pildistamisega, kuid lõpuks nende kokkusegamine, et leida ühisjooni, tuues samas esile ka erinevused.

Meeskonnal vedas tohutu varaga: 100,000 genoomid Project Genomics Englandi, mis järjestas kümnete tuhandete inimeste kogu genoomi. Sellel "on suurem arv terve genoomi järjestusi kui varasematel suurematel vähi järjestamise projektidel kokku," ütles dr Dávid Szüts Budapesti loodusteaduste uurimiskeskusest, kes ei osalenud uuringus. "Kuna paljude allkirjade taga olev mehhanism on endiselt teadmata, pakub uuring … ka viljaka pinnase edasiseks uurimiseks."

Mutatsioonide vikerkaar

Kokku uuris meeskond ühe või kahe DNA tähe muutusi 12,222 3,000 vähiproovis. Saadud andmekogum oli metsaline, keda tuli tappa. Mutatsioonisignatuuride väljaõppimiseks töötasid nad välja arvutusmeetodi, mis analüüsib tavalised mutatsioonid haruldasematest. Terve mõistuse kontrollimiseks kinnitas meeskond oma tulemusi, sobitades oma andmed kahest avatud lähtekoodiga andmebaasist, millest igaüks sisaldas ligikaudu XNUMX vähiproovi.

[Me vaatasime] "tuhandeid ja tuhandeid mutatsioone ning see annab meile palju jõudu, et saaksime vaadata patsientide proovide mustreid," ütles Nik-Zainal.

Iga organi kohta leidis töörühm vaid 5–10 ühist allkirja, mis viitab vähkkasvajate ühisele lõimele, mida saaks parema ravi saamiseks kasutada. Elundite allkirjade sobitamisel leidsid nad 58 uut sõrmejälge, mida võrreldi eelmise ülemaailmse katsega vähimutatsioonide dokumenteerimine. Mõned olid patsientidel levinud; teised unikaalsemad, õrritades välja vähktõve „lumehelbekese” iseloomu.

Edasise detektiivitööga otsisid nad üles mutatsioonisignatuuride võimalikud põhjused. Mõned süüdlased olid juba hästi teada: näpunäited, mis kahjustavad DNA võimet end pärast pausi parandada.

Teised näitasid mõistatuslikumaid kahjustusi. Näiteks üks ajukasvajate allkiri oli üllatavalt sarnane UV-valgusega puhastatud proovidele. Kokkupuude plaatinaga sobis mitut tüüpi vähiga, sealhulgas munasarja-, mao- ja rinnavähiga. Veel üks allkiri, nimega SBS4 (jah, neil pole kõige meeldejäävamaid nimesid), on tihedalt seotud tubakatarbimisega, kuid üllatavalt sobitatud rinna- ja käärsoolevähiga – potentsiaalselt ravimite väljatöötamise sihtmärk, et tappa mitu lindu ühe hoobiga.

Sarnaselt värvidele saab mutatsioonisignatuure kombineerida spektriks – erinevate mutatsiooniprofiilide vikerkaareks. Kui see kõlab keeruliselt, on põhjuseks see, et vähk on äärmiselt keeruline. Erinevad allkirjad võivad aidata meil lahti mõtestada keerulist vähktõve geneetilist retsepti, et saaksime seda mõista ja omakorda teada, kuidas seda kontrollida.

Mis edasi?

Vähi genoomide sõrmejälgede võtmine ei ole just pilkupüüdev, kuid andmebaas võib käivitada järgmise põlvkonna vähiravi.

Teabe hulk on jahmatav – isegi autorid tunnistasid, et on edasiste analüüside peale käed löönud. Selle asemel töötasid nad välja ja andsid välja algoritmi, mis sobitab andmekogumiga uued vähi geneetilised andmed. FitMS-i ehk Signature Fit Multi-Step nimega tarkvara kasutab sama lähenemisviisi nagu uuring: esmalt sobitatakse allkirjad tavalistega, seejärel laiendatakse ulatust, et tuvastada täiendavaid haruldasi allkirju.

Tööriist on vabalt saadaval, et arstid saaksid uue koeproovi andmebaasiga sobitada. See "allkirjade sobitamise" protsess võib teoreetiliselt diagnoosida ja kohandada patsiendi vähiravi vastavalt nende konkreetsetele mutatsioonide komplektile.

"See uuring näitab, kui võimsad võivad kogu genoomi järjestamise testid anda vihjeid selle kohta, kuidas vähk võis areneda, kuidas see käitub ja millised ravivõimalused kõige paremini toimiksid." ütles Michelle Mitchell Ühendkuningriigi vähiuuringutest.

Image Credit: Zita / Shutterstock.com

• Münditark. Euroopa parim Bitcoini ja krüptobörs.
• Platoblockchain. Web3 metaversiooni intelligentsus. Täiustatud teadmised. TASUTA PÄÄS.
• CryptoHawk. Altcoini radar. Tasuta prooviversioon.
• Allikas: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/