Oma uudishimulike silmade, karvase koonu ja lopsaka karvaga hiir – hüüdnimega Xiao Zhu ehk Väike Bambus – istub nobedalt bambusevarrel, pakkudes kaamera jaoks ilusat poosi. Kuid seda hiirt looduses ei eksisteeri.
Pekingi laboris valmistatud Xiao Zhu nihutab geenitehnoloogia ja sünteetilise bioloogia piire. Selle asemel, et omada tavalist 20 paari kromosoome, on hiirel ja tema õdede-vendade kohortidel vaid 19 paari. Kaks tükki erinevaid kromosoome liideti kunstlikult kokku julges katses, milles küsiti: kas saame üksikute DNA tähtede või mitme geeni muutmise asemel ümber häälestada olemasoleva genoomse mänguraamatu hulgi, segades samal ajal ümber tohutuid geneetilise materjali plokke?
See on moonshot idee. Kui genoom on raamat, on geenide redigeerimine nagu koopiate redigeerimine – siin-seal kirjavea muutmine või mitmete grammatiliste vigade parandamine hoolikalt tehtud näpunäidetega.
Kromosoomitasemel konstrueerimine on täiesti erinev metsaline: see on nagu mitme lõigu ümberkorraldamine või artikli täielike osade nihutamine ja samal ajal lootus, et muudatused lisavad võimalusi, mida saab järgmisele põlvkonnale edasi anda.
Elu ümberprogrammeerimine pole lihtne. Xiao Zhu DNA ülesehitus on üles ehitatud geneetilistest tähtedest, mis on juba eoonide pikkuse evolutsioonilise surve tõttu optimeeritud. Pole üllatav, et väljakujunenud genoomiraamatu kallal nokitsemine toob sageli kaasa elu, mis pole elujõuline. Siiani on kromosoomide ümberkujundamisest üle elanud ainult pärm.
. Uues uurimuses, avaldatud teadus, tegi tehnoloogia võimalikuks hiirte jaoks. Meeskond liitis kunstlikult kokku hiirte kromosoomide tükid. Üks neljast ja viiendast kromosoomist valmistatud liitpaar suutis toetada embrüoid, millest arenesid terved – kuigi mõneti kummalise käitumisega – hiired. Tähelepanuväärne on see, et isegi sellise tektoonilise nihkega oma normaalsele geneetikale suutsid hiired paljuneda ja oma geneetilised veidrused edasi anda teise põlvkonna järglastele.
"Esimest korda maailmas oleme saavutanud imetajatel täieliku kromosoomide ümberkorraldamise, tehes uue läbimurde sünteetilises bioloogias," ütles uuringu autor dr Wei Li Hiina Teaduste Akadeemias.
Teatud mõttes jäljendab tehnika evolutsiooni murrangulisel kiirusel. Olemasolevate mutatsioonimäärade andmete põhjal kuluks siin kasutusele võetud geneetilise vahetuse tüübi loomulikuks saavutamiseks tavaliselt miljoneid aastaid.
Uuring pole täiuslik. Mõned geenid konstrueeritud hiirtel olid ebanormaalselt häälestatud, meenutades mustrit, mida tavaliselt täheldatakse skisofreenia ja autismi korral. Ja kuigi hiired kasvasid täiskasvanuks ja suutsid aretada terveid poegi, oli sündimus palju madalam kui nende eakaaslastel.
Sellest hoolimata on uuring jõuline, ütles evolutsioonibioloog dr Harmit Malik Fred Hutchinsoni vähikeskusest Seattle'is, kes ei osalenud uuringus. Meil on nüüd see "ilus tööriistakomplekt", et lahendada suuremas ulatuses genoomsete muutustega seotud lahendamata küsimusi, mis võib tuua valgust kromosomaalsetele haigustele.
Oota, mis on jälle kromosoomid?
Töö puudutab evolutsiooni pikaajalist geneetilist mänguraamatut uute liikide loomiseks.
Lähme tagasi. Meie geenid on kodeeritud DNA topeltheeliksi ahelates, mis meenutavad raku sees hõljuvaid linte. See ei ole ruumisäästlik. Looduse lahendus on mähkida iga kett valgupooli ümber, nagu prosciutto viilud, mis on keeratud mozzarellapulgale. Täiendavad keerdkäigud pakivad need struktuurid pisikesteks litrikesteks – nööril olevateks helmesteks –, mis seejärel mähitakse kromosoomideks. Mikroskoobi all näevad nad enamasti välja nagu X-täht.
Iga liik kannab teatud arvu kromosoome. Inimese rakud, välja arvatud sperma ja munarakud, sisaldavad 46 individuaalset kromosoomi, mis on paigutatud 23 paari, mis on päritud igalt vanemalt. Laborihiirtel on seevastu ainult 20 paari. Täielikku kromosoomide komplekti nimetatakse karüotüübiks, mis tuleneb kreekakeelsest sõnast "tuum" või "seeme".
Kromosoomide segamine ja sobitamine on pikka aega olnud evolutsiooni osa. Praeguste hinnangute kohaselt koguneb näriline iga miljoni aasta järel ligikaudu 3.5 kromosoomi ümberkorraldust; mõned segmendid kustutatakse, teised dubleeritakse või segatakse. Primaatide puhul on muutuste kiirus umbes poole väiksem. Kromosoomitükkide ümber nihkumine võib iga looma jaoks tunduda drastiline, kuid elujõulisena sillutavad muutused teed täiesti erinevatele liikidele. Näiteks meie kromosoom kaks ühendati kahest eraldiseisvast kromosoomist, kuid meie lähedases evolutsioonilises nõbus gorillas seda näpunäidet ei esine.
Uue uuringu eesmärk oli teha midagi paremat kui evolutsioon: geenitehnoloogia abil küsiti, kas me saame koondada miljoneid aastaid kestnud evolutsiooni vaid mõne kuu peale? See pole ainult teaduslik uudishimu: kromosoomihaigused on meie kõige raskemate meditsiiniliste probleemide, näiteks lapseea leukeemia, aluseks. Teadlased on varem käivitanud kromosoomide ümberkorraldamise kiirguse abil, kuid tulemusi ei olnud lihtne kontrollida, mistõttu ei olnud loomadel võimalik uusi järglasi ilmale tuua. Siin võtsid sünteetilised bioloogid sihipärasema lähenemisviisi.
Esimene samm on välja selgitada, miks kromosoomid on resistentsed nende organisatsiooni suurte muutuste suhtes. Nagu selgub, on kromosoomitükkide vahetamise või liitmise peamine probleem bioloogiline veidrus, mida nimetatakse jäljendamiseks.
Me saame mõlemalt vanemalt kromosoomid, kusjuures iga komplekt sisaldab sarnaseid geene. Kuid ainult üks komplekt on sisse lülitatud. Imprintimisprotsess on endiselt salapärane, kuid me teame, et see piirab embrüonaalsete rakkude võimet areneda mitut tüüpi küpseteks rakkudeks ja piirab nende geenitehnoloogia potentsiaali.
Tagasi 2018-s sama meeskond leidis, et kolme geeni kustutamine võib tühistada tüvirakkudes biokeemilise programmi. Siin kasutasid nad neid "lukustamata" tüvirakke kahe kromosoomipaari geneetiliseks lappimiseks.
Esmalt panid nad silmad esimesele ja teisele kromosoomile, mis on hiire genoomi kaks suurimat. Kasutades CRISPR-i, tükeldas meeskond kromosoomid, võimaldades neil vahetada geneetilisi tükke ja uuesti vormida stabiilseteks geneetilisteks konstruktsioonideks. Seejärel süstiti rakud, mis sisaldasid kromosoomimuutust, munarakkudesse - munarakkudesse. Saadud embrüod siirdati edasiseks küpsemiseks emastele surrogaathiirtele.
Vahetus oli surmav. Kunstlik kromosoom, millele järgnes kromosoom kaks, millele järgnes kromosoom ehk 2+1, tappis areneva loote vaid 12 päeva pärast viljastumist. Samadel kahel vastassuunas, 1+2, kokku sulanud kromosoomil oli parem õnn, saades elavaid poegi, kellel oli vaid 19 kromosoomipaari. Hiirepojad olid oma suuruse kohta ebaharilikult suured ja mitmetes katsetes tundusid nad ärevamad kui nende tavalised eakaaslased.
Teisel kromosoomide liitmise katsel läks paremini. 4. ja 5. kromosoomid on palju väiksemad ning saadud embrüost – nimega 4+5 – arenes terved hiirepojad. Kuigi neil puudus ka kromosoomipaar, tundusid nad üllatavalt normaalsed: nad ei olnud nii ärevil, keskmise kehakaaluga ja küpsena sünnitasid poegi, kellel puudus ka kromosoomipaar.
Teisisõnu kujundas meeskond imetajaliigis uue karüotüübi, mida saab põlvkondade kaupa edasi anda.
Täiesti uus sünteetilise bioloogia maailm?
Maliku jaoks on see kõik mastaabis. Jälgimisprobleemist üle saades on maailm nende auster, mis puudutab geenitehnoloogiat ütles et Teadlane.
Meeskonna järgmine eesmärk on kasutada seda tehnoloogiat raskete kromosomaalsete haiguste lahendamiseks, mitte mutantsete liikide kujundamiseks. Kunstlik evolutsioon on vaevalt nurga taga. Kuid uuring näitab imetajate genoomide üllatavat kohanemisvõimet.
"Üks sünteetilise bioloogia eesmärke on luua keerukas mitmerakuline elu koos kavandatud DNA järjestustega," kirjutasid autorid. "DNA-ga suures ulatuses, sealhulgas kromosoomitasandil, manipuleerimine on oluline samm selle eesmärgi suunas."
Pildi krediit: Hiina Teaduste Akadeemia
