تعجب! بدن ما یک اسب تروا را برای ژن درمانی پنهان کرده است

طبیعت پیشرفت های شگفت انگیز پزشکی را پنهان می کند.

گرفتن CRISPR، ابزار ویرایش ژن متحول کننده. این سیستم از یک سیستم دفاعی دفاعی کم باکتریایی الهام گرفته شد و برای درمان بیماری‌های ارثی، تقویت درمان‌های سرطان یا حتی ژن‌های ما را ویرایش کرد. افزایش طول عمر. اکنون، دکتر فنگ ژانگ، یکی از پیشگامان CRISPR، با خلاقیت دیگری بازگشته است که می تواند نسل بعدی ژن درمانی و ژن درمانی را آزاد کند. واکسن های RNA. فقط این بار، تیم او به عمق بدن ما نگاه کرد.

درمان‌های DNA و RNA هر چند قدرتمند هستند، برای اینکه کار کنند باید به سلول‌های ما وارد شوند. دانشمندان معمولاً از ناقل‌های ویروسی - وسایل نقلیه تحویلی ساخته شده از ویروس‌های ایمن - یا نانوذرات لیپیدی، حباب‌های کوچک چربی محافظ استفاده می‌کنند تا مواد ژنتیکی جدید را محصور کنند و در سلول‌ها تونل کنند.

مشکل؟ بدن ما طرفدار زیادی از مواد خارجی نیست، به ویژه موادی که باعث ایجاد پاسخ ایمنی نامطلوب می شوند. علاوه بر این، این سیستم‌های تحویل با کدهای پستی بیولوژیکی عالی نیستند، اغلب به جای تمرکز بر ناحیه درمان، کل بدن را جمع می‌کنند. این "مشکلات زایمان" نیمی از نبرد برای پزشکی ژنتیکی موثر با عوارض جانبی اندک است.

"جامعه زیست پزشکی در حال توسعه درمان های مولکولی قدرتمند است، اما تحویل آنها به سلول ها به روشی دقیق و کارآمد چالش برانگیز است." گفت: ژانگ در موسسه برود، موسسه مک گاورن و MIT.

SEND را وارد کنید. پلت فرم جدید تحویل، توصیف شده در علم، با نبوغ محض خود خیره می شود. به جای اتکا به اپراتورهای خارجی، SEND (sانتخابی eدرون زا enکپسیداسیون برای سلولی delivery) پروتئین‌های انسانی را برای ساخت وسایل نقلیه تحویلی که عناصر ژنتیکی جدید را جابه‌جا می‌کنند، هدایت می‌کند. در یک سری آزمایش، تیم محموله RNA و اجزای CRISPR را در داخل سلول های کشت شده در یک ظرف جاسازی کردند. این سلول‌ها که به عنوان کارخانه بسته‌بندی عمل می‌کنند، از پروتئین‌های انسانی برای محصور کردن مواد ژنتیکی استفاده می‌کنند و رگ‌های بالون‌مانند کوچکی را تشکیل می‌دهند که می‌توان آنها را به عنوان درمان جمع‌آوری کرد.

حتی عجیب‌تر، منبع این پروتئین‌ها به ژن‌های ویروسی متکی است که سال‌ها پیش توسط ژنوم خود ما از طریق تکامل اهلی شده‌اند. از آنجایی که پروتئین ها اساساً انسانی هستند، بعید است که سیستم ایمنی بدن ما را تحریک کنند.

اگرچه نویسندگان فقط یک سیستم بسته بندی را امتحان کردند، اما تعداد بیشتری در ژنوم ما پنهان شده است. دکتر مایکل سگل، نویسنده این مطالعه، گفت: «این چیزی است که بسیار هیجان انگیز است. احتمالاً سیستم‌های انتقال RNA دیگری در بدن انسان وجود دارد که می‌توان از آنها برای اهداف درمانی استفاده کرد.»

زیرساخت کشتیرانی بدن

سلول‌های ما جعبه‌های بزرگی هستند. و آنها چندین خط تلفن دارند.

برق یک مورد محبوب است. این تا حدودی چیزی است که نورون ها را به شبکه ها و سلول های قلب همگام نگه می دارد. هورمون ها دیگری هستند که سلول ها را از نیمه بدن از طریق مواد شیمیایی موجود در جریان خون به هم متصل می کنند.

اما عجیب ترین چیز از آتش بس قدیمی بین انسان و ویروس ناشی می شود. امروزه با بررسی ژنوم انسان، مشخص است که ما DNA ویروسی و سایر عناصر ژنتیکی را در داخل مارپیچ های دوگانه خودمان جاسازی کرده ایم. بیشتر این افزودنی های ویروسی عملکرد اصلی خود را از دست داده اند. با این حال، برخی برای ساختن بدن و ذهن ما استخدام شده اند.

Arc را در نظر بگیرید، پروتئینی که از ژنی به نام دیگر ساخته شده است محدود کردن- یک ژن ویروسی اصلی که در ژنوم ما رایج است. قوس یک است حافظه استاد بزرگ: همانطور که می آموزیم، پروتئین کپسول های کوچکی را تشکیل می دهد که مواد بیولوژیکی را منتقل می کند، که به نوبه خود به تثبیت خاطرات جدید در مجموعه شبکه عصبی ما کمک می کند. پروتئین دیگری شبیه به محدود کردنکه PEG10 نامیده می‌شود، می‌تواند روی RNA چنگ بزند و همچنین سفینه‌های فضایی حباب‌دار را برای کمک به توسعه جفت و کمک به تولید مثل تشکیل دهد.

اگر PEG10 بسته‌بندی مقوایی را برای مواد ژنتیکی بسازد، مهر پستی از یک خانواده ژن ویروسی دیگر به نام fusogens می‌آید. این ژن نوعی کد پستی ایجاد می‌کند و به هر سفینه فضایی که محموله را حمل می‌کند اجازه می‌دهد تا روی سلول‌های هدف قرار گیرد.

اگرچه این ژن‌ها در اصل ماهیت ویروسی دارند، اما به ژنوم ما مهاجرت کرده و در یک سیستم حمل‌ونقل شگفت‌انگیز خاص که به سلول‌ها اجازه می‌دهد اطلاعات را به اشتراک بگذارند، سازگار شده‌اند. این در اصل یک توپ بستنی (یا موچی یا کوفته) است که می توانید هر نوع فیلینگ را در آن قرار دهید. از آنجایی که سلول‌های ما قبلاً با استفاده از این بالون‌های بیولوژیکی مملو از داده‌های ژنتیکی ارتباط برقرار می‌کنند، چرا ما این فرآیند را ربوده و اجزای ژنتیکی خود را اضافه نمی‌کنیم؟

ارسال

سیستم تحویل جدید بر سه جزء متکی است: ژن بسته بندی، کد ورودی و محموله.

همانند حل یک اتاق فرار، هر کدام برای خروج پیام ژنتیکی از سلول ضروری هستند. اولین قدم، یافتن یک ژن بسته بندی در داخل بدن انسان است که می تواند حباب در اطراف محموله خود ایجاد کند. با یک بررسی محاسباتی، این تیم ژنوم انسان و موش را اسکن کردند محدود کردنژن‌های شبیه به ژن‌هایی که کپسول‌های محافظ را برای کمک به ساختن خاطرات ما تشکیل می‌دهند. 48 نامزد در ابتدا به عنوان حامل بار ظاهر شدند. در نهایت، تیم جستجوی خود را به پروتئینی به نام MmPEG10 محدود کردند.

نویسندگان گفتند که منشاء آن ویروسی است، اگرچه در بدن ما بی ضرر است. قدرت ویژه PEG10 در آغوش گرم آن است. این می تواند RNA را در داخل یک سلول بگیرد، حبابی در اطراف آن تشکیل دهد و حباب را مانند سفینه های فضایی مینیاتوری از یک سفینه مادر سلولی ترشح کند. با کمال تعجب، این سفینه های فضایی در انتخاب محموله کاملاً خاص هستند. با کمک سنجش CRISPR، تیم متوجه شد که حباب‌ها فقط به گروه خاصی از RNA به عنوان محموله متصل می‌شوند و آن‌ها را جابه‌جا می‌کنند.

مرحله بعدی هک و برنامه ریزی مجدد اولویت بار PEG10 بود. با تجزیه و تحلیل ژنتیکی، این تیم بخشی را در PEG10 پیدا کردند که به کپسول اجازه می دهد محموله خود را شناسایی و بسته بندی کند. در مورد محموله، تیم با افزودن دو «بلیت» ژنتیکی یا توالی‌هایی که به آنها اجازه ورود به کشتی PEG10 را می‌داد، آزمایش کردند. تقریباً شبیه به یک مسافر است که راننده Lyft خود را با تطبیق رنگ روی داشبورد خودرو با برنامه خود تشخیص می دهد.

هنگامی که این دو به هم می رسند، "راننده" PEG10 پروتئین هایی را تشکیل می دهد که در اطراف سوار ژنتیکی می چرخند و یک لکه تشکیل می دهند که وسیله نقلیه مولکولی را تشکیل می دهد و هدف آن فرار از سلول است.

اما مسیرها چطور؟ اینجاست که کد ورودی یا فیوزوژن‌ها وارد می‌شود. مانند کدهای بازگشت آمازون، فیوزوژن‌ها پروتئین‌هایی هستند که در قسمت بیرونی یک تاکسی PEG10 نقطه‌گذاری می‌کنند و آن‌ها را هدایت می‌کنند تا به داخل انواع سلول‌ها و بافت‌های مختلف بروند. با ضربه زدن به ذرات مختلف، تیم می تواند محموله ژنتیکی را طوری هدایت کند که گویی با یک کد پستی برچسب گذاری شده است.

ادغام همه با هم

SEND مجموعه‌ای از اجزای سه‌گانه است که هر کدام با استفاده از یک ناقل کدگذاری می‌شوند—یک قطعه کوچک و گرد از DNA که می‌تواند به سلول‌ها تونل کند.

زمانی که داخل سلول می شوید، جادو اتفاق می افتد. هر ناقل وارد کارخانه پروتئین سازی سلول می شود. PEG10 کارخانه را برای ساخت بسته بندی هدایت می کند. فیوزوژن بسته بندی را با برگه های تحویل نقطه گذاری می کند. و RNA محموله، با تغییراتی برای برچسب گذاری بهتر بر روی SEND، به خوبی در داخل وسیله نقلیه حاصل بسته بندی شده است، که به سمت مقصد حرکت می کند.

ژانگ گفت: "با ترکیب و تطبیق اجزای مختلف در سیستم SEND، ما معتقدیم که این سیستم یک پلت فرم مدولار برای توسعه درمان برای بیماری‌های مختلف فراهم می‌کند."

به عنوان اثبات مفهوم، تیم از SEND برای ارائه یک سیستم CRISPR استفاده کرد که یک ژن سرطان‌زا را در سلول‌ها در ظرفی که در اصل از سرطان مغز مشتق شده بود، جدا می‌کند. این سیستم به طور موثر تقریباً 60 درصد از ژن را در سلول های گیرنده قطع می کند. اما تنها زمانی این کار را انجام داد که SEND اجزای CRISPR را به داخل سلول منتقل کرد و نشان داد که SEND فقط مواد ژنتیکی را تحویل می‌دهد که سفارشی برای انتقال آن ساخته شده است.

در ادامه، تیم SEND را در مدل‌های حیوانی آزمایش می‌کند و جعبه ابزاری را برای هدف قرار دادن بافت‌ها و سلول‌های مختلف مهندسی می‌کند. آنها همچنین به جست و جوی ژنوم انسان برای یافتن اجزای ژنتیکی باستانی که می تواند به پلتفرم SEND اضافه شود، ادامه خواهند داد.

ژانگ گفت: "ما هیجان زده هستیم که این رویکرد را به جلو ادامه دهیم، "[این] یک مفهوم واقعا قدرتمند است."

اعتبار تصویر: پس از مونتاژ در داخل سلول، بسته های SEND آزاد می شوند تا برای ژن درمانی جمع آوری شوند. عکس از موسسه مک گاورن.

منبع: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/