Suurin tähän mennessä tehty geneettinen tutkimus paljastaa DNA-profiileja, jotka johtavat syöpään

Julkaissut Platon

seuraajia: 0

big genomic data visualisointi biotekniikka SU tiedekunta

Syövät ovat kuin ilkeitä lumihiutaleita. Jokaisen geeneissä on ainutlaatuinen joukko mutaatioita, jotka kääntävät ne vähitellen pimeälle puolelle. Lopulta mutatoituneet solut tuhoavat kudoksia, elimiä ja elämää välittämättä naapureistaan.

Mutta niiden geneettisten mutaatioiden sarja - allekirjoitus - voi myös olla heidän tuhonsa. Kuten rikospaikalle jätetyt sormenjäljet tai DNA:ta, voimme käyttää näitä allekirjoituksia metsästämään syöpäsoluja, naulitsemalla syylliset lääkkeillä jättäen viattomat, terveet solut rauhaan.

Avain on tietokanta, joka dokumentoi nämä allekirjoitukset. Sormenjäljet ovat hyödyttömiä, jos niitä ei voi verrata mihinkään. Sukupuiden etsiminen ei olisi mahdollista ilman avoimen lähdekoodin sukututkimussivustoja. Samoin syövän kaltaisten biologisten terroristien jahtaamiseksi tarvitsemme viitteeksi kokonaisen luettelon geneettisten mutaatioiden syyllisistä.

Saimme sen juuri. Massiivisessa tutkimuksessa Yhdistyneestä kuningaskunnasta peräisin oleva ryhmä kartoitti yli 12,000 XNUMX kasvainta kattavan geneettisiä muutoksia, jotka johtavat normaalien solujen kehittymiseen syöpäsoluiksi. Aarreaitta, tietojoukko vangitsi ainutlaatuisia geneettisiä "sormenjälkiä" yleisistä syöpätyypeistä, mutta myös harvinaisia yksittäisiä mutaatioita, jotka heijastavat henkilön historiaa.

Tutkimus ja siihen liittyvä luettelo on lajissaan suurin. Vertaamalla uutta mutaatioatlasta aikaisempiin tutkimuksiin, tiimi löysi 58 uutta, mikä osoitti ne mahdollisiin geneettisiin muutoksiin ja syöpää aiheuttaviin elämäntapatekijöihin. Seuraavaksi he kehittivät algoritmin sovittaakseen tietokannan mutaatioiden allekirjoitukset uusiin kudosnäytteisiin ja rakentaen koko rikospaikan tutkintajärjestelmän syövän seulontaa varten.

"Syy, miksi mutaatioiden allekirjoitukset on tärkeää tunnistaa, johtuu siitä, että ne ovat kuin sormenjälkiä rikospaikalla – ne auttavat tunnistamaan syöpäsyylliset." sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja, tohtori Serena Nik-Zainal Cambridgen yliopistosta. "Joillakin mutaatiomerkinnöillä on kliinisiä tai hoitovaikutuksia - ne voivat korostaa poikkeavuuksia, joihin voidaan kohdistaa tietyt lääkkeet, tai ne voivat viitata mahdolliseen "akilleskantapäähän" yksittäisissä syöpissä."

Kääntyminen

Kehossamme on noin 30 miljardia solua. Iän myötä jokaisen solun genomi muuttaa hitaasti DNA-kirjaimiaan.

"Tällä hetkellä kaikki kehoni solut keräävät mutaatioita, joten jos ne elävät tarpeeksi kauan, on väistämätöntä, että ne lopulta kehittävät kasvaimen." sanoi Nik-Zainal. "Tämän sanottuaan muistakaamme, että ihminen koostuu 30 miljardista solusta, jotka kaikki keräävät mutaatioita, ja vain yksi niistä aloittaa syövän koko elämäni ajan. Tämä on hämmästyttävä."

Joten miksi jotkut normaalit solut menevät huonosti?

Olemme tienneet vuosikymmeniä, että DNA:n kopiomuokkaukset voivat kääntää onkogeeniset tai syöpää edistävät geenit päälle ja sulkea geenit, jotka normaalisti suojaavat tältä prosessilta. Myös syöpäsolut jakautuvat useammin kuin normaalit solut. Nämä löydöt johtivat tehokkaisiin hoitoihin, mukaan lukien kemoterapia ja immunoterapia.

Mutta nämä oivallukset ovat suhteellisen karkeita, kuten syövän genomisen maiseman maalaaminen leveällä siveltimen vedolla; vähän yksilöllisyyttä tihkuu sisään. Ja syövän kohdalla sekä isännän ainutlaatuisuudella että geneettisten mutaatioiden mallilla on merkitystä.

Syötä mutaatioallekirjoitukset.

Tässä painopiste on DNA:n tarkan kirjaimen muutoksissa solun muuttuessa syöpäsairaaksi. Eri syöpätyypeillä on erilliset mutaatiot, vaikka niillä on tiettyjä yhteisiä piirteitä. Nämä allekirjoitukset kuvaavat sekä isännän tottumuksia – esimerkiksi jos he tupakoivat – että itse syövän, kuten kyvyttömyyden korjata vaurioitunutta DNA:ta.

Toisin sanoen mutaatioallekirjoitus vangitsee tietyn DNA-kirjaimen muutoskuvion ja korjautuu erittäin henkilökohtaiseksi sormenjäljeksi henkilön syövästä. Kuten todellisissa sormenjäljissä, eri ihmisten ja syöpien välillä on yhtäläisyyksiä. Tutkimus kulki näppärän reitin: ensinnäkin he etsivät yhteisiä merkkejä syövistä eri elimistä ja ihmisistä. Sitten he ristiintutkivat elinten välisiä allekirjoituksia ja löysivät lopulta 120 keskeistä mutaatiotunnusta, jotka ovat yleisiä kaikissa tutkimuksen syövissä.

Prosessi on kuin eri kasvojen valokuvaamista, mutta lopulta niiden yhdistämistä löytääkseen piirteistä yhteisiä piirteitä ja samalla korostaa eroja.

Joukkue menestyi valtavalla omaisuudella: 100,000 Genomes Project Genomics Englandin, joka sekvensoi kymmenien tuhansien ihmisten koko genomin. "Sillä on suurempi määrä koko genomin sekvenssejä kuin aiemmissa suurissa syövän sekvensointiprojekteissa yhteensä", sanoi tohtori Dávid Szüts Budapestin luonnontieteiden tutkimuskeskuksesta, joka ei ollut mukana tutkimuksessa. "Koska monien allekirjoitusten takana oleva mekanismi on edelleen tuntematon, tutkimus … tarjoaa myös hedelmällisen maaperän jatkotutkimuksille."

Mutaatioiden sateenkaari

Kaiken kaikkiaan ryhmä seuloi yhden tai kahden DNA-kirjaimen muutoksia 12,222 3,000 syöpänäytteessä. Tuloksena oleva tietojoukko oli peto tapettavana. Mutaatioiden allekirjoitusten kalastamiseksi he kehittivät laskennallisen menetelmän, joka jäsentää yleisiä mutaatioita harvinaisemmista. Järkevyyden tarkistuksena ryhmä vahvisti löydöksensä vertaamalla tietojaan kahdesta avoimen lähdekoodin tietokannasta, joista kukin sisälsi noin XNUMX XNUMX syöpänäytettä.

[Tarkastelimme] "tuhansia ja tuhansia mutaatioita, ja se antaa meille paljon voimaa voidaksemme tarkastella kuvioita potilasnäytteiden välillä", Nik-Zainal sanoi.

Jokaisesta elimestä tiimi löysi vain 5-10 yhteistä allekirjoitusta, mikä viittaa yhteiseen säieteen syövissä, joita voitaisiin käyttää parempaan hoitoon. Vastaavat allekirjoitukset eri elimissä, he löysivät 58 uutta sormenjälkeä, joita verrattiin edelliseen maailmanlaajuiseen yritykseen syöpämutaatioiden dokumentointi. Jotkut olivat yleisiä potilailla; toiset ainutlaatuisempia, kiusoittaen syöpien "lumihiutale"-luonteen.

Jatkossa etsivätyöllä he etsivät mahdollisia syitä mutaatioiden allekirjoituksiin. Jotkut syylliset olivat jo hyvin tiedossa: näppylöitä, jotka vaarantavat DNA:n kyvyn korjata itsensä tauon jälkeen.

Toiset paljastivat arvoituksellisempia vahinkoja. Esimerkiksi yksi aivokasvainten tunnusmerkki oli yllättävän samanlainen kuin UV-valolla puhalletut näytteet. Altistuminen platinalle yhtyi useisiin syöpiin, mukaan lukien munasarja-, maha- ja rintasyöpä. Toinen tunnus, nimeltään SBS4 (joo, niillä ei ole kaikkein tarttuvimpia nimiä), liittyy vahvasti tupakan käyttöön, mutta yllättävän yhteensopivuuteen rinta- ja paksusuolensyövän kanssa – mahdollisesti lääkekehityksen kohde useiden lintujen tappamiseksi yhdellä iskulla.

Kuten värit, mutaatioiden allekirjoitukset voidaan yhdistää spektriksi - eri mutaatioprofiilien sateenkaareksi. Jos se kuulostaa monimutkaiselta, se johtuu siitä, että syöpä on erittäin monimutkainen. Erilaiset allekirjoitukset voivat auttaa meitä purkamaan monimutkaisen, syöpää aiheuttavan geneettisen reseptin, jotta voimme ymmärtää sen ja osaamme puolestaan hallita sitä.

Mitä seuraavaksi?

Syövän genomien sormenjälkien ottaminen ei ole aivan silmiinpistävää, mutta tietokanta voisi edistää seuraavan sukupolven syöpähoitoja.

Tiedon määrä on huikea – jopa kirjoittajat myönsivät nostaneensa kätensä lisäanalyyseihin. Sen sijaan he kehittivät ja julkaisivat algoritmin, joka sovittaa uudet syövän geneettiset tiedot tietojoukkoon. FitMS:ksi tai Signature Fit Multi-Stepiksi kutsutussa ohjelmistossa käytetään samaa lähestymistapaa kuin tutkimuksessa: sovitetaan ensin allekirjoitukset yleisiin ja sitten laajennetaan soveltamisalaa tunnistamaan muita harvinaisia allekirjoituksia.

Työkalu on vapaasti saatavilla, jotta lääkärit voivat yhdistää uuden kudosnäytteen tietokantaan. Tämä "allekirjoitussovitus" -prosessi voi teoriassa diagnosoida ja räätälöidä potilaan syövän hoidon hänen erityisten mutaatioidensa mukaan.

"Tämä tutkimus osoittaa, kuinka tehokkaita koko genomin sekvensointitestit voivat antaa vihjeitä siitä, kuinka syöpä on voinut kehittyä, kuinka se käyttäytyy ja mitkä hoitovaihtoehdot toimisivat parhaiten." sanoi Michelle Mitchell Cancer Research UK:sta.

Kuva pistetilanne: Zita / Shutterstock.com

Aikaleima: Huhtikuu 26, 2022