Yllätys! Kehomme ovat piilottaneet troijalaisen hevosen geeniterapiaa varten

Luonto kätkee hämmästyttäviä lääketieteellisiä läpimurtoja.

ottaa CRISPR, transformatiivinen geenin muokkaustyökalu. Se sai inspiraationsa heikosta bakteerien immuunipuolustusjärjestelmästä ja päätyi muokkaamaan geenejämme perinnöllisten sairauksien hoitoon, syöpähoitojen tukemiseen tai jopa pidentää käyttöikää. Nyt tohtori Feng Zhang, yksi CRISPR: n pioneereista, on palannut uuden luomuksen kanssa, joka voisi vapauttaa seuraavan sukupolven geeniterapian ja RNA-rokotteet. Vain tällä kertaa hänen tiiminsä katsoi syvälle omaan kehoomme.

Tehokkaina, DNA- ja RNA -terapeuttisten lääkkeiden on saatava kyyti soluihimme toimiakseen. Tiedemiehet käyttävät yleensä virusvektoreita - turvallisista viruksista valmistettuja kuljetusajoneuvoja - tai lipidien nanohiukkasia, pieniä suojarasvaa, jotka koteloivat uutta geneettistä materiaalia ja tunnelivat soluihin.

Ongelma? Kehomme eivät ole suuria vieraiden aineiden faneja - erityisesti sellaisia, jotka aiheuttavat ei -toivottua immuunivastetta. Lisäksi nämä jakelujärjestelmät eivät ole loistavia biologisten postinumeroiden kanssa, ja ne kuormittavat usein koko kehoa sen sijaan, että keskittyisivät hoitoalueelle. Nämä "toimitusongelmat" ovat puolet taistelusta tehokkaasta geneettisestä lääketieteestä, jolla on vähän sivuvaikutuksia.

"Biolääketieteellinen yhteisö on kehittänyt tehokkaita molekyyliterapioita, mutta niiden toimittaminen soluihin tarkalla ja tehokkaalla tavalla on haastavaa", sanoi Zhang Broad Institute, McGovern Institute ja MIT.

Kirjoita LÄHETÄ. Uusi toimitusalusta, kuvattu tiede, häikäisee pelkällä nerokkuudellaan. Sen sijaan, että luottaisit ulkomaisiin operaattoreihin, SEND (svalinnainen endogeeninen ensolujen tukeminen delivery) komentaa ihmisproteiineja valmistamaan kuljetusajoneuvoja, jotka kuljettavat uusia geneettisiä elementtejä. Testisarjassa ryhmä upotti RNA -rahdin ja CRISPR -komponentit viljellyihin soluihin astiaan. Pakkaustehtaina toimivat solut käyttivät ihmisen proteiineja koteloidakseen geneettisen materiaalin muodostaen pieniä pallomaisia ​​astioita, jotka voidaan kerätä hoitoon.

Vielä kummallisempaa on, että näiden proteiinien lähde perustuu virusgeeneihin, jotka oma genomimme on kotiuttanut aikoja sitten evoluution myötä. Koska proteiinit ovat pohjimmiltaan ihmisiä, ne eivät todennäköisesti laukaise immuunijärjestelmäämme.

Vaikka tekijät kokeilivat vain yhtä pakkausjärjestelmää, paljon enemmän on piilotettu genomeihimme. "Se on niin jännittävää", sanoi tutkimuksen kirjoittaja tohtori Michael Segel ja lisäsi, että heidän käyttämänsä järjestelmä ei ole ainutlaatuinen; "Ihmiskehossa on todennäköisesti muita RNA -siirtojärjestelmiä, joita voidaan myös käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin."

Kehon toimitusinfrastruktuuri

Solumme ovat massiivisia chatterboxeja. Ja heillä on useita puhelinlinjoja.

Sähkö on suosittu. Se pitää osittain neuronit kytkettynä verkostoihin ja sydänsoluihin synkronoituna. Hormonit ovat toinen, joka yhdistää solut kehon puolivälistä verenkierron kemikaalien kautta.

Mutta outo johtuu ikivanhasta aselevosta ihmisen ja viruksen välillä. Nykyään ihmisen genomia hieroen on selvää, että meillä on virus -DNA ja muut geneettiset elementit upotettuina omiin kaksoiskierroksiin. Useimmat näistä viruslisäyksistä ovat menettäneet alkuperäiset tehtävänsä. Jotkut kuitenkin on värvätty rakentamaan kehoamme ja mieltämme.

Ota Arc, proteiini, joka on valmistettu geenistä, joka tunnetaan muuten nimellä suukapula- ydinvirusgeeni, joka on yleinen genomissamme. Arc on a muisti suurmestari: kuten opimme, proteiini muodostaa pieniä kapseleita, jotka siirtävät biologista materiaalia, mikä puolestaan ​​auttaa sementtimään uusia muistoja hermoverkko -ohjelmistoomme. Toinen samanlainen proteiini suukapula, jota kutsutaan PEG10: ksi, voi tarttua RNA: han ja muodostaa myös kuplivia avaruusaluksia, jotka auttavat kehittämään istukkaa ja auttamaan lisääntymistä.

Jos PEG10 valmistaa pahvipakkauksia geneettiselle materiaalille, postimerkki tulee toisesta virusgeeniperheestä, fusogeeneistä. Geeni luo jonkinlaisen postinumeron, jolloin jokainen rahtia kuljettava avaruusalus voi kiinnittyä kohdesoluihin.

Vaikka nämä geenit olivat luonteeltaan virusperäisiä, ne ovat siirtyneet genomeihimme ja sopeutuneet hämmästyttävän erityiseen kuljetusjärjestelmään, jonka avulla solut voivat jakaa tietoa. Se on pohjimmiltaan jäätelöpallo (tai mochi tai nyytit), johon voit lisätä minkä tahansa täytteen. Koska solumme kommunikoivat jo käyttämällä näitä biologisia ilmapalloja, jotka on täytetty geneettisellä tiedolla, miksi emme kaappaa prosessia lisätäksemme omia geneettisiä komponentteja?

LÄHETTÄÄ

Uusi jakelujärjestelmä perustuu kolmeen osaan: pakkausgeeni, syöttökoodi ja rahti.

Kuten pakohuoneen ratkaisemisessa, jokainen on välttämätön, jotta geneettinen viesti pääsee ulos solusta. Ensimmäinen askel on löytää pakkausgeeni ihmiskehosta, joka voi muodostaa kuplaa lastinsa ympärille. Laskentatutkimuksella tiimi skannasi sekä ihmisen että hiiren genomit suukapulakaltaisia ​​geenejä -samanlaisia ​​kuin ne, jotka muodostavat suojakapseleita muistiemme rakentamiseksi. Rahdinkuljettajiksi ilmestyi 48 ehdokasta. Lopulta joukkue supisti hakuaan proteiiniksi nimeltä MmPEG10.

Se on virusperäinen, kirjoittajat sanoivat, vaikka se on vaaratonta kehossamme. PEG10: n erityinen voima on sen lämmin halaus. Se voi kerätä RNA: ta solun sisälle, muodostaa sen ympärille kuplan ja erittää kuplan kuin pienoiskoossa olevat avaruusalukset soluemotyypistä. Yllättäen nämä avaruusalukset ovat varsin erityisiä lastin valinnassa. Ryhmä huomasi CRISPR -määrityksen avulla, että kuplat sitoutuvat vain tiettyyn RNA -ryhmään ja kuljettavat sitä rahtina.

Seuraava askel oli hakkeroida ja ohjelmoida uudelleen PEG10: n rahtiasetukset. Geneettisen analyysin avulla tiimi löysi PEG10 -osion, jonka avulla kapseli tunnistaa ja pakata lastinsa. Lastin osalta joukkue kokeili lisätä kaksi geneettistä "lippua" tai sekvenssejä, joiden avulla he pääsivät PEG10 -alukseen. Se on suunnilleen samanlainen kuin matkustaja, joka tunnistaa Lyft -kuljettajansa sovittamalla auton kojelaudan värin sovellukseensa.

Kun nämä kaksi tapaavat, PEG10 -kuljettaja muodostaa proteiineja, jotka pyörivät geneettisen ratsastajan ympärillä muodostaen molekyyliajoneuvon muodostavan möykkyn tavoitteena paeta solua.

Mutta entä ohjeet? Tässä tulee syöttökoodi eli fusogeenit. Kuten Amazonin palautuskoodit, fusogeenit ovat proteiineja, jotka osoittavat PEG10 -taksin ulkopuolelle ja ohjaavat ne menemään eri solutyyppien ja kudosten sisään. Lyömällä eri fusogeenejä joukkue voi ohjata geneettisen kuorman minne se on merkitty postinumerolla.

Putting It All Together

SEND on trifecta komponentteja, joista jokainen on koodattu vektorin avulla - pieni, pyöreä DNA -pala, joka voi tunkeutua soluihin.

Solun sisällä taikuus tapahtuu. Jokainen vektori koskettaa solun proteiininvalmistustehdasta. PEG10 ajaa tehtaan pakkaamaan. Fusogeeni merkitsee pakkauksen toimituslistoilla. Ja rahdin RNA, jossa on muutoksia parempaan SEND -merkintään, on pakattu siististi tuloksena olevaan ajoneuvoon, joka kulkee kohti määränpäätä.

"Sekoittamalla ja sovittamalla eri komponentit SEND -järjestelmään uskomme, että se tarjoaa modulaarisen alustan erilaisten sairauksien hoitojen kehittämiseen", Zhang sanoi.

Todisteena konseptista tiimi käytti SEND: ää toimittamaan CRISPR-järjestelmän, joka katkaisee syöpää aiheuttavan geenin soluista alun perin aivosyövästä peräisin olevassa astiassa. Järjestelmä leikkaa tehokkaasti noin 60 prosenttia geenistä vastaanottajasoluissa. Mutta se teki niin vain, kun SEND kuljetti CRISPR-komponentit soluun, mikä osoitti, että SEND toimittaa vain geneettistä materiaalia, joka on räätälöity kuljetusta varten.

Jatkossa tiimi testaa SENDiä eläinmalleissa ja suunnittelee työkalupakin eri kudosten ja solujen kohdentamiseksi. He etsivät myös ihmisen genomia muinaisista geneettisistä komponenteista, jotka voisivat lisätä SEND -alustaan.

"Olemme innoissamme siitä, että voimme jatkaa tätä lähestymistapaa eteenpäin", Zhang sanoi, "[Se] on todella tehokas käsite."

Kuvahyvitys: Solun sisälle kokoamisen jälkeen SEND -paketit vapautetaan kerättäväksi geeniterapiaa varten. Kuva: McGovern Institute.

Lähde: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/