Un nouveau projet massif d'édition de gènes est sur le point d'écraser la maladie d'Alzheimer

Quand il s'agit de la maladie d'Alzheimer par rapport à la science, la science est du côté des perdants.

La maladie d'Alzheimer est cruelle de la manière la plus insidieuse. Le trouble s'installe dans certains cerveaux vieillissants, rongeant progressivement leur capacité à penser et à raisonner, réduisant leur compréhension des souvenirs et de la réalité. Au fur et à mesure que la population mondiale vieillit, la maladie d'Alzheimer élève sa vilaine tête à un rythme effarant. Et malgré des décennies de recherche, nous n'avons aucun traitement - sans parler d'un remède.

Trop déprimant? Les National Institutes of Health (NIH) sont d'accord. Dans l'un des projets les plus ambitieux en biologie, le NIH rassemble les chercheurs sur la maladie d'Alzheimer et les cellules souches le plus grand projet d'édition du génome jamais conçu.

L'idée est simple: des décennies de recherche ont trouvé certains gènes qui semblent augmenter le risque de maladie d'Alzheimer et d'autres démences. Les nombres vont de plus de centaines. Déterminer comment chacun se connecte ou influence un autre, voire pas du tout, prend des années de recherche dans des laboratoires individuels. Et si les scientifiques s'unissaient, exploitaient une ressource partagée et résolvaient collectivement les raisons pour lesquelles la maladie d'Alzheimer survient en premier lieu?

L'arme secrète de l'initiative est les cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC. Semblables à la plupart des cellules souches, elles ont la capacité de se transformer en n'importe quoi - un génie cellulaire, si vous voulez. Les iPSC renaissent à partir de cellules adultes régulières, telles que les cellules de la peau. Lorsqu'ils sont transformés en cellule cérébrale, cependant, ils portent les gènes originaux de leur donneur, ce qui signifie qu'ils abritent l'héritage génétique de la personne d'origine - par exemple, sa chance de développer la maladie d'Alzheimer en premier lieu. Et si nous introduisions des gènes liés à la maladie d'Alzheimer dans ces cellules souches renaissantes et observions leur comportement?

En étudiant ces iPSC, nous pourrions être en mesure de suivre des indices menant aux causes génétiques de Alzheimer et d'autres démences - ouvrant la voie à des thérapies géniques pour les étouffer dans l'œuf.

C'est exactement ce que vise l'Initiative iPSC sur les maladies neurodégénératives (iNDI). Le projet vise à «stimuler, accélérer et soutenir la recherche qui conduira au développement de traitements améliorés et de mesures de prévention pour ces maladies», le NIH a affirmé Valérie Plante.. Tous les ensembles de données résultants seront ouvertement partagés en ligne, pour que quiconque puisse les explorer et les interpréter.

En langage clair? Jetons toutes nos nouvelles superstars de la biotechnologie - avec CRISPR à l'avant-garde - dans un effort concerté contre la maladie d'Alzheimer, pour enfin prendre le dessus. C'est un moment «Avengers, assemblez-vous» vers l'un de nos ennemis les plus coriaces - celui qui cherche à détruire nos propres esprits de l'intérieur.

L'ennemi silencieux

La maladie d'Alzheimer a été reconnue pour la première fois au début des années 1900. Depuis, les scientifiques se sont efforcés de trouver la cause qui gaspille un cerveau.

L'idée la plus importante aujourd'hui est l'hypothèse amyloïde. Imaginez un film d'horreur dans une maison hantée avec des fantômes qui s'intensifient progressivement dans leur hantise. C'est l'horreur amyloïde - une protéine qui s'accumule progressivement mais silencieusement à l'intérieur d'un neurone, «la maison», le dépouillant finalement de sa fonction normale et conduisant à la mort de tout ce qui se trouve à l'intérieur. Des études ultérieures ont également trouvé d'autres protéines toxiques qui traînent à l'extérieur de la «maison» des neurones et qui empoisonnent progressivement les locataires moléculaires à l'intérieur.

Pendant des décennies, les scientifiques ont pensé que la meilleure approche pour vaincre ces fantômes était un «exorcisme», c'est-à-dire de se débarrasser de ces protéines toxiques. Pourtant, procès après procès, ils ont échoué. Le taux d'échec du traitement de la maladie d'Alzheimer - jusqu'à présent, 100% - a conduit certains à qualifier les efforts de traitement de «cimetière de rêves».

Il est assez évident que nous avons besoin de nouvelles idées.

Entrez CRISPR

Il y a quelques années, deux hotshots se sont promenés en ville. Le premier est CRISPR, le tireur d'élite génétique prodigieux qui peut se frayer un chemin, insérer ou échanger un gène ou deux (ou plus). L'autre est les iPSC, des cellules souches pluripotentes induites, qui «renaissent» à partir de cellules adultes grâce à un bain chimique.

Les deux ensemble peuvent émuler la démence 2.0 dans un plat.

Par exemple, en utilisant CRISPR, les scientifiques peuvent facilement insérer des gènes liés à la maladie d'Alzheimer, ou à sa protection, dans un iPSC - que ce soit celui d'un donneur en bonne santé ou d'une personne à haut risque de démence, et observer ce qui se passe. Une cellule cérébrale est comme une zone métropolitaine bourdonnante, avec des protéines et d'autres molécules qui sifflent. L'ajout d'une dose de gènes pro-Alzheimer, par exemple, pourrait bloquer le trafic avec de la crasse, amenant les scientifiques à comprendre comment ces gènes s'intègrent dans l'image plus large de la maladie d'Alzheimer. Pour les cinéphiles, c'est comme ajouter dans une cellule un gène pour Godzilla et un autre pour King Kong. Vous savez que les deux peuvent gâcher les choses, mais ce n'est qu'en regardant ce qui se passe dans une cellule que vous pouvez en être sûr.

Des laboratoires individuels ont essayé l'approche depuis l'invention des iPSC, mais il y a un problème. Parce que les iPSC héritent de la «base» génétique d'une personne, il est très difficile pour les scientifiques de différents laboratoires d'évaluer si un gène est à l'origine de la maladie d'Alzheimer ou s'il s'agissait simplement d'un hasard en raison de la constitution génétique particulière du donneur.

Le nouveau plan iNDI cherche à tout normaliser. En utilisant CRISPR, ils ajouteront plus de 100 gènes liés à la maladie d'Alzheimer et aux démences associées dans les iPSC provenant d'une grande variété de donneurs en bonne santé ethniquement diversifiés. Le résultat est un énorme projet d'ingénierie du génome, menant à une bibliothèque entière de cellules clonées qui portent des mutations qui pourraient conduire à la maladie d'Alzheimer.

En d'autres termes, plutôt que d'étudier les cellules des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, essayons de donner des cellules cérébrales normales et saines d'Alzheimer en leur injectant des gènes qui pourraient contribuer à la maladie. Si vous considérez les gènes comme du code logiciel, il est alors possible d'insérer du code qui entraîne potentiellement la maladie d'Alzheimer dans ces cellules grâce à l'édition de gènes. Exécutez le programme et vous pourrez observer le comportement des neurones.

Le projet se déroule en deux phases. Le premier se concentre sur les cellules d'ingénierie de masse éditées avec CRISPR. La seconde consiste à analyser en profondeur ces cellules résultantes: par exemple, leur génétique, comment leurs gènes s'activent, quels types de protéines elles transportent, comment ces protéines interagissent, etc.

«En concevant des mutations pathogènes dans un ensemble d'iPSC bien caractérisés et génétiquement diversifiés, le projet est conçu pour assurer la reproductibilité des données dans les laboratoires et pour explorer l'effet de la variation naturelle de la démence». a affirmé Valérie Plante. Dr Bill Skarnes, directeur de l'ingénierie cellulaire au Jackson Laboratory, et chef de file du projet.

Un marteau contre la maladie d'Alzheimer

iNDI est le genre d'initiative qui n'est possible qu'avec notre récent coup de pouce biotechnologique. L'ingénierie de centaines de cellules liées à la maladie d'Alzheimer - et à partager avec les scientifiques du monde entier - était une chimère il y a à peine deux décennies.

Pour être clair, le projet ne génère pas seulement des cellules individuelles. Il utilise CRISPR pour fabriquer des lignées cellulaires, ou des lignées entières de cellules avec le gène Alzheimer qui peuvent passer à la génération suivante. Et c'est leur pouvoir: ils peuvent être partagés avec des laboratoires du monde entier, pour affiner davantage les gènes qui pourraient avoir le plus grand impact sur la maladie. La phase deux de l'iNDI est encore plus puissante, en ce qu'elle fouille dans le fonctionnement interne de ces cellules pour générer un «code de triche» - une feuille de la façon dont leurs gènes et protéines se comportent.

Ensemble, le projet fait le travail acharné de construire un univers de cellules liées à la maladie d'Alzheimer, chacune équipée d'un gène qui pourrait avoir un impact sur la démence. «Ces types d'analyses intégratives sont susceptibles de conduire à des découvertes intéressantes et exploitables qu'aucune approche ne pourrait apprendre de manière isolée», ont écrit les auteurs. Il offre «les meilleures chances de vraiment comprendre» la maladie d'Alzheimer et les maladies connexes, ainsi que des «possibilités de traitement prometteuses».

Crédit image: Gerd Altmann de Pixabay

Source : https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/