Directives de la FDA sur le maintien de la qualité des études cliniques : analyse des études et modifications des études pivots

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La Food and Drug Administration (FDA ou l'Agence), l'autorité américaine de régulation dans le domaine des produits de santé, a publié un document d'orientation dédié aux considérations de conception pour les investigations cliniques cruciales pour les dispositifs médicaux. Le document fournit des clarifications supplémentaires concernant les exigences réglementaires applicables, ainsi que des recommandations à prendre en considération par les fabricants de dispositifs médicaux, les promoteurs d'études et les autres parties impliquées afin d'assurer leur conformité. Dans le même temps, les dispositions des orientations ne sont pas contraignantes dans leur nature juridique et ne visent pas à introduire de nouvelles règles ou à imposer de nouvelles obligations. En outre, l'autorité déclare explicitement qu'une approche alternative pourrait être appliquée, à condition qu'une telle approche soit conforme à la législation existante et ait été préalablement convenue avec l'autorité. 

Le champ d'application des orientations couvre, entre autres, les aspects liés à la maintenir la qualité des études cliniques afin d'assurer l'exactitude et la fiabilité de leurs résultats. 

Analyse de l'étude 

Tout d'abord, l'autorité mentionne que l'analyse de l'étude menée de manière inappropriée pourrait avoir un impact sur l'utilisabilité des preuves générées au cours d'une étude. D'où, le protocole d'étude doit avoir un plan d'analyse statistique (PAS) détaillé et prédéfini qui comprend des plans pour évaluer, dans la mesure du possible, les hypothèses clés qui ont été faites dans la conception de l'étude (par exemple, l'évaluation des effets de report dans un conception d'étude croisée, proportionnalité des risques dans une analyse de survie ou analyse de regroupement entre sites cliniques ou régions géographiques). En particulier, le PAS doit décrire en détail l'approche à appliquer lors de l'analyse des données collectées au cours d'une étude à utiliser comme preuve à l'appui des allégations d'un fabricant de dispositifs médicaux. 

En règle générale, les analyses post-hoc non planifiées et autres écarts par rapport au plan initial doivent être évités dans la mesure du possible. Comme expliqué plus en détail par la FDA, cela inclut l'utilisation d'une approche différente de l'analyse sans fournir de justification appropriée, apporter des modifications aux critères d'évaluation prédéfinis, etc. Tout cela pourrait avoir un impact négatif sur la validité scientifique d'une étude. Ainsi, le protocole doit pré-spécifier les analyses de sensibilité pour démontrer que les interférences sont robustes à toutes les sources de biais connues. L'autorité mentionne également que la portée de l'analyse devrait inclure les données manquantes et leur impact potentiel sur les résultats de l'étude. 

Cependant, une analyse post-hoc doit parfois être appliquée en plus d'une analyse prédéfinie, dans la mesure où elle est correctement décrite. 

Modifications apportées à l'étude pivot 

L'autorité reconnaît également qu'il peut parfois être raisonnablement nécessaire d'apporter des modifications à la conception de l'appareil sur la base des conclusions et des résultats d'une analyse intermédiaire. Cela inclut les changements introduits afin de résoudre les problèmes liés à la sécurité et/ou à l'efficacité d'un dispositif médical en question identifié au cours de l'étude. À titre d'exemple, l'autorité décrit une situation dans laquelle les participants à l'étude ont été traités avec différentes versions de dispositifs médicaux - si la différence est suffisamment importante, les résultats d'un tel traitement doivent être considérés séparément et ne doivent pas être combinés. Selon les directives, de tels cas doivent être discutés avec l'autorité. En outre, l'autorité encourage les fabricants de dispositifs médicaux à rendre l'évaluation initiale effectuée lors de la phase de conception aussi rigoureuse que possible, car une telle approche pourrait être plus efficace en termes de ressources. 

Cependant, dans le cas où les modifications apportées à un dispositif médical et les modifications correspondantes de la conception de l'étude sont raisonnablement nécessaires, elles doivent être évaluées avec soin afin de s'assurer qu'elles n'auront pas d'impact négatif sur l'exactitude et la fiabilité des résultats de l'étude. Par exemple, les sponsors de l'étude peuvent incorporer une modification d'intervalle permettant de maintenir l'intégrité statistique de l'étude. L'autorité mentionne également que dans le cas où les promoteurs de l'étude peuvent raisonnablement prévoir les changements à mettre en œuvre à des stades ultérieurs, il sera avantageux de développer une conception adaptative permettant d'introduire ces changements de manière appropriée. En particulier, de tels plans d'étude devraient indiquer qui décidera si les modifications seront mises en œuvre une fois les résultats provisoires disponibles. Si une partie responsable d'une étude clinique considère que ladite approche doit être appliquée, elle doit prendre contact avec l'autorité au préalable pour discuter des aspects qui y sont associés. L'autorité mentionne également que parfois des modifications de la conception de l'étude qui n'étaient pas planifiées à l'avance pourraient avoir un impact sur la validité scientifique de l'étude. 

Selon les orientations, l'approbation des modifications de la conception de l'étude, accordée par l'autorité, pourrait être conditionnelle à des exigences spécifiques à respecter. Par exemple, un sponsor pourrait être invité à fournir des informations supplémentaires afin d'être autorisé à poursuivre. 

En résumé, les présentes directives de la FDA mettent en évidence les points clés liés à l'analyse de l'étude et aux modifications apportées à la conception de l'étude. Le document explique l'approche à suivre pour apporter des modifications à la conception d'une étude pivot déjà en cours et suggère également une manière optimale d'introduire des modifications lorsqu'elles sont raisonnablement nécessaires. 

Sources:

https://www.fda.gov/media/87363/download

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