La plus grande étude génétique à ce jour dévoile les profils ADN menant au cancer

Republié par Platon

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Les cancers sont comme des flocons de neige malveillants. Chacun abrite un ensemble unique de mutations dans ses gènes, les transformant progressivement du côté obscur. Finalement, sans égard pour leurs voisines, les cellules mutées détruisent les tissus, les organes et la vie.

Mais leur ensemble de mutations génétiques - une signature - peut aussi être leur chute. Comme les empreintes digitales ou l'ADN laissés sur une scène de crime, nous pouvons utiliser ces signatures pour traquer les cellules cancéreuses, clouant les coupables avec des médicaments tout en laissant les cellules innocentes et saines seules.

La clé est une base de données documentant ces signatures. Les empreintes digitales sont inutiles s'il n'y a rien pour les comparer. La recherche d'arbres généalogiques ne serait pas possible sans les sites de généalogie open source. De même, pour chasser les terroristes biologiques comme le cancer, nous avons besoin de tout un registre de coupables de mutations génétiques comme référence.

Nous venons de le recevoir. Dans une vaste étude couvrant plus de 12,000 XNUMX tumeurs, une équipe du Royaume-Uni a cartographié les changements génétiques qui conduisent les cellules normales à se développer en cellules cancéreuses. Un trésor, l'ensemble de données a capturé des «empreintes digitales» génétiques uniques de types courants de cancer, mais aussi de mutations individuelles rares qui reflètent l'histoire d'une personne.

L'étude et son catalogue résultant est le plus grand de son genre. En comparant le nouvel atlas des mutations aux études précédentes, l'équipe en a trouvé 58 nouvelles, ce qui les a informés des changements génétiques potentiels et des facteurs liés au mode de vie qui conduisent au cancer. Ils ont ensuite développé un algorithme pour faire correspondre les signatures mutationnelles de la base de données à de nouveaux échantillons de tissus, créant ainsi un système complet d'enquête sur les scènes de crime pour le dépistage du cancer.

"La raison pour laquelle il est important d'identifier les signatures mutationnelles est qu'elles sont comme des empreintes digitales sur une scène de crime - elles aident à identifier les coupables du cancer", a affirmé Valérie Plante. l'auteur principal de l'étude, le Dr Serena Nik-Zainal de l'Université de Cambridge. "Certaines signatures mutationnelles ont des implications cliniques ou thérapeutiques - elles peuvent mettre en évidence des anomalies qui peuvent être ciblées par des médicaments spécifiques ou peuvent indiquer un "talon d'Achille" potentiel dans des cancers individuels."

Le tournant

Nous avons environ 30 milliards de cellules dans notre corps. Avec l'âge, le génome de chaque cellule change lentement ses lettres d'ADN.

"En ce moment, chaque cellule de mon corps accumule des mutations, donc si elles vivent assez longtemps, il sera inévitable qu'elles finissent par développer une tumeur", a affirmé Valérie Plante. Nik-Zainal. « Ceci dit, rappelons qu'un être humain est composé de 30 milliards de cellules, toutes accumulant des mutations, et qu'une seule d'entre elles déclenchera un cancer tout au long de ma vie. Ceci est incroyable."

Alors pourquoi certaines cellules normales se détériorent-elles ?

Nous savons depuis des décennies que les modifications de copie de l'ADN peuvent activer des gènes oncogènes ou pro-cancer, tout en bloquant les gènes qui protègent normalement contre ce processus. Les cellules cancéreuses se divisent également plus souvent que les cellules normales. Ces découvertes ont conduit à des traitements puissants, notamment la chimiothérapie et les immunothérapies.

Mais ces idées sont relativement brutes, comme peindre le paysage génomique du cancer avec un large coup de pinceau ; peu d'individualité s'infiltre. Et avec le cancer, le caractère unique de l'hôte et le schéma des mutations génétiques sont importants.

Entrez les signatures mutationnelles.

Ici, l'accent est mis sur les changements dans le lettrage précis de l'ADN lorsqu'une cellule devient cancéreuse. Différents types de cancer ont des mutations distinctes tout en partageant certains points communs. Ces signatures capturent à la fois les habitudes de l'hôte - par exemple, s'il fume - et le cancer lui-même, comme son incapacité à réparer l'ADN endommagé.

En d'autres termes, une signature mutationnelle capture un schéma spécifique de modifications et de réparations des lettres d'ADN en une empreinte digitale hautement personnalisée du cancer d'une personne. Comme pour les empreintes digitales réelles, il existe des similitudes entre les différentes personnes et les cancers. L'étude a suivi une voie astucieuse : premièrement, ils ont recherché des signatures communes dans les cancers de différents organes et personnes. Ils ont ensuite contre-interrogé les signatures entre les organes, pour finalement identifier 120 signatures mutationnelles clés communes à tous les cancers de l'étude.

Le processus revient à prendre des photos de différents visages, mais éventuellement à les mélanger pour trouver des points communs dans les caractéristiques, tout en soulignant les différences.

L'équipe a eu la chance d'avoir un énorme atout : le 100,000 projet Genomes of Genomics England, qui a séquencé le génome entier de dizaines de milliers de personnes. Il "a un plus grand nombre de séquences du génome entier que les précédents grands projets de séquençage du cancer réunis", a déclaré le Dr Dávid Szüts du Centre de recherche en sciences naturelles de Budapest, qui n'a pas participé à l'étude. "Parce que le mécanisme derrière de nombreuses signatures est encore inconnu, l'étude ... fournit également un terrain fertile pour une enquête plus approfondie."

Un arc-en-ciel de mutations

Au total, l'équipe a recherché des changements de lettres d'ADN simples ou doubles dans 12,222 3,000 échantillons de cancer. L'ensemble de données résultant était une bête à tuer. Pour repêcher les signatures mutationnelles, ils ont développé une méthode de calcul qui analyse les mutations courantes des plus rares. Pour vérifier l'intégrité, l'équipe a validé ses résultats en comparant leurs données à partir de deux bases de données open source, chacune contenant environ XNUMX XNUMX échantillons de cancer.

[Nous avons examiné] "des milliers et des milliers de mutations, et cela nous donne beaucoup de pouvoir pour être en mesure d'examiner les modèles à travers les échantillons de patients", a déclaré Nik-Zainal.

Pour chaque organe, l'équipe n'a trouvé que 5 à 10 signatures communes, suggérant un fil conducteur dans les cancers qui pourraient être cooptés pour un meilleur traitement. En faisant correspondre les signatures entre les organes, ils ont trouvé 58 nouvelles empreintes digitales, qui ont été comparées à une précédente tentative mondiale de documenter les mutations du cancer. Certains étaient communs à tous les patients ; d'autres plus uniques, taquinant le caractère « flocon de neige » des cancers.

Avec un travail de détective supplémentaire, ils ont recherché les causes potentielles des signatures de mutation. Certains coupables étaient déjà bien connus : les pincements qui compromettent la capacité de l'ADN à se réparer après une rupture.

D'autres ont révélé des dégâts plus énigmatiques. Une signature pour les tumeurs cérébrales, par exemple, était étonnamment similaire aux échantillons dynamités avec de la lumière UV. L'exposition au platine correspondait à plusieurs types de cancers, notamment les cancers de l'ovaire, de l'estomac et du sein. Une autre signature, surnommée SBS4 (oui, ils n'ont pas les noms les plus accrocheurs) est fortement associée à l'usage du tabac, mais avec une correspondance surprenante avec le cancer du sein et du côlon - potentiellement, une cible pour le développement de médicaments pour faire d'une pierre plusieurs coups.

Semblables aux couleurs, les signatures mutationnelles peuvent être combinées en un spectre, un arc-en-ciel de différents profils de mutation. Si cela semble complexe, c'est parce que le cancer est extrêmement complexe. Différentes signatures peuvent nous aider à déconstruire une recette génétique complexe et cancéreuse afin que nous puissions la comprendre et ainsi savoir comment la contrôler.

Que faire ensuite?

Les empreintes digitales des génomes du cancer ne sont pas vraiment accrocheuses, mais la base de données pourrait propulser la prochaine génération de traitements contre le cancer.

La quantité d'informations est stupéfiante - même les auteurs ont admis avoir abandonné les analyses ultérieures. Au lieu de cela, ils ont développé et publié un algorithme qui adapte de nouvelles données génétiques sur le cancer à l'ensemble de données. Surnommé FitMS, ou Signature Fit Multi-Step, le logiciel adopte la même approche que l'étude : ajuster d'abord les signatures aux signatures courantes, puis élargir la portée pour identifier d'autres signatures rares.

L'outil est disponible gratuitement afin que les médecins puissent associer un nouvel échantillon de tissu à la base de données. Ce processus « d'ajustement de signature » peut, en théorie, diagnostiquer et adapter le traitement du cancer du patient à son ensemble particulier de mutations.

"Cette étude montre à quel point les tests de séquençage du génome entier peuvent être puissants pour donner des indices sur la façon dont le cancer peut s'être développé, comment il se comportera et quelles options de traitement fonctionneraient le mieux", a affirmé Valérie Plante. Michelle Mitchell de Cancer Research UK.

Crédit image: Zita / Shutterstock.com

Horodatage: 26 avril 2022