Avec ses yeux curieux, son museau poilu et sa peau luxuriante, la souris, surnommée Xiao Zhu, ou Petit Bambou, s'est perchée agilement sur une tige de bambou, prenant une jolie pose pour l'appareil photo. Mais cette souris n'existe pas dans la nature.
Fabriqué dans un laboratoire de Pékin, Xiao Zhu repousse les limites de ce qui est possible en matière de génie génétique et de biologie synthétique. Plutôt que d’héberger les 20 paires habituelles de chromosomes, la souris et ses cohortes fraternelle n’en ont que 19 paires. Deux morceaux de chromosomes différents ont été artificiellement fusionnés dans une expérience audacieuse qui demandait : plutôt que de modifier des lettres d'ADN individuelles ou plusieurs gènes, pouvons-nous réajuster en gros un manuel génomique existant, en mélangeant des blocs massifs de matériel génétique en même temps ?
C'est une idée lunaire. Si le génome est un livre, l’édition génétique est comme l’édition de copies : changer une faute de frappe ici et là, ou corriger plusieurs erreurs grammaticales avec des ajustements soigneusement placés.
L'ingénierie au niveau chromosomique est une bête complètement différente : c'est comme réorganiser plusieurs paragraphes ou déplacer des sections complètes d'un article et espérer simultanément que les changements ajouteront des fonctionnalités qui pourront être transmises à la génération suivante.
Reprogrammer la vie n'est pas facile. La constitution de l'ADN de Xiao Zhu est construite à partir de lettres génétiques déjà optimisées par des éternités de pression évolutive. Il n’est pas surprenant que le fait de bricoler un livre génomique établi aboutisse souvent à une vie qui n’est pas viable. Jusqu’à présent, seules les levures ont survécu au remaniement de leurs chromosomes.
La nouvelle étude, Publié dans Sciences, a rendu la technologie possible pour les souris. L’équipe a fusionné artificiellement des morceaux de chromosomes de souris. Une paire fusionnée constituée des chromosomes quatre et cinq était capable de supporter des embryons qui se sont développés en souris saines, bien que se comportant quelque peu étrangement. Étonnamment, même avec ce changement tectonique vers leur génétique normale, les souris pourraient se reproduire et transmettre leurs bizarreries génétiques artificielles à une deuxième génération de progéniture.
« Pour la première fois au monde, nous avons réalisé un réarrangement chromosomique complet chez les mammifères, réalisant ainsi une nouvelle avancée en biologie synthétique. » a affirmé Valérie Plante. auteur de l'étude, le Dr Wei Li, de l'Académie chinoise des sciences.
D’une certaine manière, la technique imite l’évolution à une vitesse vertigineuse. Sur la base des données existantes sur les taux de mutation, le type d’échange génétique introduit ici prendrait généralement des millions d’années pour se réaliser naturellement.
L'étude n'est pas parfaite. Certains gènes chez les souris modifiées étaient anormalement réglés, ressemblant à un schéma habituellement observé dans la schizophrénie et l'autisme. Et même si les souris ont atteint l’âge adulte et ont pu engendrer des petits en bonne santé, le taux de natalité était bien inférieur à celui de leurs pairs non modifiés.
Malgré cela, l'étude est un tour de force, a affirmé Valérie Plante. le biologiste évolutionniste Dr Harmit Malik du Fred Hutchinson Cancer Center à Seattle, qui n'a pas participé à l'étude. Nous disposons désormais de cette « belle boîte à outils » pour aborder les questions en suspens concernant les changements génomiques à plus grande échelle, mettant potentiellement en lumière les maladies chromosomiques.
Attendez, que sont déjà les chromosomes ?
Le travail s'appuie sur le manuel génétique de longue date de l'évolution pour construire de nouvelles espèces.
Revenons en arrière. Nos gènes sont codés dans des chaînes d’ADN à double hélice, qui ressemblent à des rubans qui flottent à l’intérieur de la cellule. Ce n'est pas économe en espace. La solution naturelle consiste à enrouler chaque chaîne autour d'une bobine de protéines, comme des tranches de prosciutto enroulées sur un bâton de mozzarella. Des torsions supplémentaires emballent ces structures dans de minuscules rondelles (des perles illustrées sur une ficelle) qui s'enroulent ensuite dans les chromosomes. Au microscope, ils ressemblent pour la plupart à la lettre X.
Chaque espèce porte un nombre défini de chromosomes. Les cellules humaines, à l'exception des spermatozoïdes et des ovules, hébergent toutes 46 chromosomes individuels disposés en 23 paires, hérités de chaque parent. Les souris de laboratoire, en revanche, n’ont que 20 paires. L’ensemble complet des chromosomes est appelé caryotype, dérivé du mot grec « noyau » ou « graine ».
Le mélange et l'appariement des chromosomes font depuis longtemps partie de l'évolution. Selon les estimations actuelles, un rongeur accumule généralement environ 3.5 réarrangements chromosomiques tous les millions d'années ; certains segments sont supprimés, d'autres dupliqués ou mélangés. Pour les primates, le taux de changement est environ la moitié de celui-ci. Le déplacement de morceaux de chromosomes peut sembler radical pour n’importe quel animal, mais lorsqu’ils sont viables, les changements ouvrent la voie à l’évolution d’espèces entièrement différentes. Notre chromosome deux, par exemple, a été fusionné à partir de deux chromosomes distincts, mais cette modification n'est pas présente chez le gorille, notre proche cousin évolutif.
La nouvelle étude visait à faire mieux que l’évolution : en utilisant le génie génétique, demandait-elle, pouvons-nous condenser des millions d’années d’évolution en quelques mois seulement ? Ce n’est pas seulement par curiosité scientifique : les maladies chromosomiques sont à l’origine de certaines de nos énigmes médicales les plus difficiles, comme la leucémie infantile. Les scientifiques ont déjà déclenché un réarrangement chromosomique à l'aide de radiations, mais les résultats n'étaient pas facilement contrôlables, ce qui empêchait les animaux de donner naissance à une nouvelle progéniture. Ici, les biologistes synthétiques ont adopté une approche plus ciblée.
La première étape consiste à comprendre pourquoi les chromosomes résistent aux changements importants dans leur organisation. Il s’avère que l’un des problèmes majeurs liés à l’échange ou à la fusion de morceaux de chromosomes est une bizarrerie biologique appelée empreinte.
Nous recevons des chromosomes des deux parents, chaque ensemble contenant des gènes similaires. Cependant, un seul ensemble est allumé. Le fonctionnement du processus d'empreinte reste mystérieux, mais nous savons qu'il entrave la capacité des cellules embryonnaires à se développer en plusieurs types de cellules matures et limite leur potentiel de génie génétique.
Retour au 2018, la même équipe a découvert que la suppression de trois gènes peut annuler le programme biochimique d'empreinte dans les cellules souches. Ici, ils ont utilisé ces cellules souches « déverrouillées » pour relier génétiquement deux paires de chromosomes.
Ils ont d’abord posé leur regard sur les chromosomes un et deux, les deux plus gros du génome d’une souris. À l’aide de CRISPR, l’équipe a découpé les chromosomes, leur permettant d’échanger des morceaux génétiques et de se reformer en constructions génétiques stables. Les cellules qui abritaient le changement chromosomique ont ensuite été injectées dans des ovocytes, des ovocytes. Les embryons résultants ont été transplantés dans des souris femelles de substitution pour poursuivre leur maturation.
L'échange a été mortel. Le chromosome artificiel, avec le chromosome deux suivi du chromosome un, ou 2+1, a tué le fœtus en développement 12 jours seulement après la conception. Les deux mêmes chromosomes fusionnés dans la direction opposée, 1+2, ont eu plus de chance, donnant naissance à des chiots vivants avec seulement 19 paires de chromosomes. Les bébés souris étaient anormalement grands pour leur taille et, lors de plusieurs tests, semblaient plus anxieux que leurs pairs normaux.
Une deuxième expérience de fusion de chromosomes a donné de meilleurs résultats. Les chromosomes 4 et 5 sont beaucoup plus petits et l'embryon résultant, baptisé 4+5, s'est développé en bébés souris en bonne santé. Bien qu'ils manquaient également d'une paire de chromosomes, ils semblaient étonnamment normaux : ils n'étaient pas aussi anxieux, avaient un poids corporel moyen et, une fois arrivés à maturité, donnaient naissance à des petits qui manquaient également d'une paire de chromosomes.
En d’autres termes, l’équipe a conçu un nouveau caryotype chez une espèce de mammifère qui pourrait être transmis de génération en génération.
Un tout nouveau monde de biologie synthétique ?
Pour Malik, tout est une question d'échelle. En surmontant le problème de l’empreinte, « le monde leur appartient en ce qui concerne le génie génétique », a-t-il déclaré. a affirmé Valérie Plante. à The Scientist.
Le prochain objectif de l’équipe est d’utiliser cette technologie pour résoudre des maladies chromosomiques difficiles plutôt que de concevoir des espèces mutantes. L’évolution artificielle n’est guère à l’ordre du jour. Mais l’étude met en valeur l’adaptabilité surprenante des génomes des mammifères.
"L'un des objectifs de la biologie synthétique est de générer une vie multicellulaire complexe avec des séquences d'ADN conçues", écrivent les auteurs. « Être capable de manipuler l’ADN à grande échelle, y compris au niveau des chromosomes, constitue une étape importante vers cet objectif. »
Crédit image : Académie chinoise des sciences
