Surprendre! Nos corps ont caché un cheval de Troie pour la thérapie génique

La nature cache d’étonnantes avancées médicales.

Prenez CRISPR, l'outil transformateur d'édition génétique. Il a été inspiré par un système de défense immunitaire bactérien modeste et coopté pour modifier nos gènes afin de traiter des maladies héréditaires, de renforcer les traitements contre le cancer ou même de modifier nos gènes. prolonger la durée de vie. Aujourd'hui, le Dr Feng Zhang, l'un des pionniers de CRISPR, est de retour avec une autre création qui pourrait déclencher la prochaine génération de thérapie génique et Vaccins à ARN. Seulement cette fois, son équipe a regardé au plus profond de notre propre corps.

Aussi puissants soient-ils, les traitements à base d’ADN et d’ARN doivent faire du stop dans nos cellules pour fonctionner. Les scientifiques font généralement appel à des vecteurs viraux – des véhicules de transmission fabriqués à partir de virus sûrs – ou à des nanoparticules lipidiques, de petites gouttes de graisse protectrice, pour encapsuler le nouveau matériel génétique et pénétrer dans les cellules.

Le problème? Notre corps n’est pas un grand amateur de substances étrangères, en particulier de celles qui déclenchent une réponse immunitaire indésirable. De plus, ces systèmes de distribution ne sont pas adaptés aux codes postaux biologiques, envahissant souvent tout le corps au lieu de se concentrer sur la zone de traitement. Ces « problèmes de livraison » représentent la moitié de la bataille pour une médecine génétique efficace avec peu d’effets secondaires.

« La communauté biomédicale a développé des thérapies moléculaires puissantes, mais les administrer aux cellules de manière précise et efficace constitue un défi » a affirmé Valérie Plante. Zhang au Broad Institute, au McGovern Institute et au MIT.

Entrez ENVOYER. La nouvelle plateforme de livraison, décrit dans Sciences, éblouit par son ingéniosité. Plutôt que de compter sur des transporteurs étrangers, ENVOYER (sélectif ee endogènencapsidation pour cellulaire dlivraison) réquisitionne les protéines humaines pour fabriquer des véhicules de livraison qui transportent de nouveaux éléments génétiques. Dans une série de tests, l’équipe a intégré des composants ARN cargo et CRISPR à l’intérieur de cellules cultivées dans une boîte. Les cellules, agissant comme des usines de conditionnement, utilisaient des protéines humaines pour encapsuler le matériel génétique, formant ainsi de minuscules vaisseaux ressemblant à des ballons qui peuvent être collectés à titre de traitement.

Encore plus étrange, la source de ces protéines repose sur des gènes viraux domestiqués il y a des lustres par notre propre génome au cours de l’évolution. Étant donné que les protéines sont essentiellement humaines, il est peu probable qu’elles déclenchent notre système immunitaire.

Bien que les auteurs n’aient essayé qu’un seul système d’empaquetage, nos génomes en cachent bien d’autres. "C'est ce qui est si excitant", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Michael Segel, ajoutant que le système utilisé n'est pas unique ; "Il existe probablement d'autres systèmes de transfert d'ARN dans le corps humain qui peuvent également être exploités à des fins thérapeutiques."

L’infrastructure maritime du corps

Nos cellules sont d’énormes bavards. Et ils ont plusieurs lignes téléphoniques.

L'électricité est une solution populaire. C’est en partie ce qui maintient les neurones connectés aux réseaux et les cellules cardiaques synchronisées. Les hormones en sont un autre, reliant les cellules situées à l’intérieur du corps par l’intermédiaire de produits chimiques présents dans la circulation sanguine.

Mais le plus étrange vient d’une trêve séculaire entre l’humain et le virus. En parcourant le génome humain aujourd’hui, il est clair que nous avons de l’ADN viral et d’autres éléments génétiques intégrés dans nos propres doubles hélices. La plupart de ces ajouts viraux ont perdu leurs fonctions d’origine. Certains, cependant, ont été recrutés pour construire notre corps et notre esprit.

Prenez Arc, une protéine fabriquée à partir d'un gène autrement connu sous le nom de gag– un gène viral central commun dans nos génomes. L'arc est un Mémoire grand maître : à mesure que nous l'apprenons, la protéine forme de minuscules capsules qui transfèrent du matériel biologique, ce qui à son tour contribue à cimenter de nouveaux souvenirs dans le répertoire de notre réseau neuronal. Une autre protéine similaire à gag, baptisé PEG10, peut s'accrocher à l'ARN et également former des vaisseaux spatiaux pétillants pour aider au développement du placenta et faciliter la reproduction.

Si le PEG10 fabrique l’emballage en carton du matériel génétique, alors le cachet postal provient d’une autre famille de gènes viraux, les fusogènes. Le gène crée une sorte de code postal, permettant à chaque vaisseau spatial transportant la cargaison de s'amarrer sur des cellules ciblées.

Bien qu’à l’origine de nature virale, ces gènes ont immigré dans nos génomes et se sont adaptés dans un système de transport étonnamment spécifique qui permet aux cellules de partager des informations. Il s’agit essentiellement d’une boule de glace (ou de mochi ou de dumplings), dans laquelle vous pouvez insérer n’importe quel type de garniture. Puisque nos cellules communiquent déjà à l’aide de ces ballons biologiques remplis de données génétiques, pourquoi ne pas détourner le processus pour y ajouter nos propres composants génétiques ?

ENVOYER

Le nouveau système de livraison repose sur trois éléments : le gène de l'emballage, un code d'entrée et la cargaison.

Comme pour résoudre une escape room, chacun est nécessaire pour qu’un message génétique sorte d’une cellule. La première étape consiste à trouver un gène d’emballage à l’intérieur du corps humain, capable de former une bulle autour de sa cargaison. Grâce à une enquête informatique, l'équipe a analysé les génomes humains et murins à la recherche de gag-des gènes semblables à ceux qui forment des capsules protectrices pour nous aider à construire nos souvenirs. 48 candidats se sont initialement présentés comme transporteurs de fret. Finalement, l’équipe a limité sa recherche à une protéine appelée MmPEG10.

C’est d’origine virale, disent les auteurs, bien qu’il soit inoffensif pour notre corps. Le pouvoir particulier du PEG10 est son câlin chaleureux. Il peut capturer l’ARN à l’intérieur d’une cellule, former une bulle autour d’elle et sécréter la bulle comme des vaisseaux spatiaux miniatures provenant d’un vaisseau-mère cellulaire. Étonnamment, ces vaisseaux spatiaux sont assez pointilleux sur le choix de leur chargement. À l’aide d’un test CRISPR, l’équipe a réalisé que les bulles se lient uniquement à un groupe spécifique d’ARN et le transportent en tant que fret.

L’étape suivante consistait à pirater et reprogrammer la préférence cargo du PEG10. Grâce à l'analyse génétique, l'équipe a trouvé une section sur le PEG10 qui permet à la capsule de reconnaître et d'emballer sa cargaison. Quant à la cargaison, l’équipe a expérimenté l’ajout de deux « tickets » génétiques, ou séquences qui leur permettaient d’entrer dans un navire PEG10. C’est à peu près la même chose qu’un passager reconnaissant son chauffeur Lyft en faisant correspondre la couleur du tableau de bord de la voiture à son application.

Une fois que les deux se rencontrent, le « pilote » PEG10 forme des protéines qui tourbillonnent autour du cavalier génétique, formant une goutte qui constitue le véhicule moléculaire, dans le but de s'échapper de la cellule.

Mais qu’en est-il des directions ? C'est ici qu'intervient le code d'entrée, ou fusogènes. Comme les codes de retour d'Amazon, les fusogènes sont des protéines qui parsèment l'extérieur d'un taxi PEG10, les dirigeant vers l'intérieur de différents types de cellules et de tissus. En appliquant différents fusogènes, l’équipe peut indiquer où va la cargaison génétique comme si elle était étiquetée par un code postal.

Rassemblement

Un SEND est un trio de composants, chacun codé à l’aide d’un vecteur : un petit morceau rond d’ADN qui peut pénétrer dans les cellules.

Une fois à l’intérieur de la cellule, la magie opère. Chaque vecteur exploite l’usine de production de protéines de la cellule. PEG10 pilote l'usine pour fabriquer l'emballage. Le fusogène parsème les emballages de bons de livraison. Et l'ARN cargo, avec des modifications pour mieux s'étiqueter sur SEND, est soigneusement emballé dans le véhicule résultant, qui dérive vers sa destination.

« En mélangeant et en faisant correspondre différents composants du système SEND, nous pensons qu'il fournira une plate-forme modulaire pour développer des thérapies pour différentes maladies », a déclaré Zhang.

Comme preuve de concept, l'équipe a utilisé SEND pour fournir un système CRISPR qui élimine un gène cancérigène dans les cellules d'une boîte dérivée à l'origine d'un cancer du cerveau. Le système a efficacement éliminé environ 60 pour cent du gène dans les cellules receveuses. Mais cela n’a été fait que lorsque SEND a transféré les composants CRISPR dans la cellule, montrant que SEND ne fournit que du matériel génétique spécialement conçu pour son transport.

À l’avenir, l’équipe teste SEND sur des modèles animaux et conçoit une boîte à outils pour cibler différents tissus et cellules. Ils continueront également à parcourir le génome humain à la recherche de composants génétiques anciens qui pourraient s’ajouter à la plateforme SEND.

"Nous sommes ravis de continuer à faire avancer cette approche", a déclaré Zhang, "[C'est] un concept vraiment puissant."

Crédit d'image : Après assemblage à l'intérieur de la cellule, les packages SEND sont libérés pour être collectés pour la thérapie génique. Photo gracieuseté de l’Institut McGovern.

Source : https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/