Meglepetés! Testünk egy trójai falót rejtett el génterápia céljából

A természet elképesztő orvosi áttöréseket rejt.

Vesz CRISPR, a transzformatív génszerkesztő eszköz. Egy alacsony bakteriális immunrendszer ihlette, és a génjeink szerkesztését választotta öröklött betegségek kezelésére, rákkezelések támogatására, vagy akár. meghosszabbítja az élettartamot. Dr. Feng Zhang, a CRISPR egyik úttörője most visszatért egy újabb alkotással, amely felszabadíthatja a génterápia következő generációját és RNS vakcinák. Csak ezúttal a csapata mélyen a saját testünkbe nézett.

Bármilyen erős is, a DNS- és RNS-terápiáknak be kell jutniuk sejtjeinkbe, hogy működjenek. A tudósok általában vírusvektorokat – biztonságos vírusokból készült szállítóeszközöket – vagy lipid nanorészecskéket, kis védőzsírfoltokat hívnak segítségül, hogy új genetikai anyagot kapszulázzanak be, és alagútba jussanak a sejtekbe.

A probléma? Szervezetünk nem nagy rajongója az idegen anyagoknak – különösen az olyanoknak, amelyek nemkívánatos immunválaszt váltanak ki. Mi több, ezek a bejuttató rendszerek nem túl jók a biológiai irányítószámokkal, gyakran az egész testet behálózzák, ahelyett, hogy a kezelt területre összpontosítanának. Ezek a „szülési problémák” fele a csatának a hatékony genetikai orvoslásért, kevés mellékhatással.

"Az orvosbiológiai közösség erőteljes molekuláris terápiákat fejleszt, de ezeknek a sejtekhez való pontos és hatékony eljuttatása kihívást jelent." mondott Zhang a Broad Institute-ban, a McGovern Institute-ban és az MIT-ben.

Írja be a SEND parancsot. Az új szállítási platform, leírt Tudomány, elkápráztat puszta találékonyságával. Ahelyett, hogy külföldi szolgáltatókra hagyatkozna, SEND (sválasztási endogén enkapszidáció a sejtekhez delivery) irányítja az emberi fehérjéket, hogy olyan szállítójárműveket készítsenek, amelyek új genetikai elemeket szállítanak be. Egy sor teszt során a csapat RNS rakományt és CRISPR komponenseket ágyazott be tenyésztett sejtekbe egy edénybe. A csomagológyárakként működő sejtek emberi fehérjéket használtak a genetikai anyag kapszulázására, apró ballonszerű ereket képezve, amelyeket kezelésként össze lehet gyűjteni.

Még furcsább, hogy ezeknek a fehérjéknek a forrása olyan vírusgénekre támaszkodik, amelyeket eonokkal ezelőtt saját genomunk háziasított az evolúció révén. Mivel a fehérjék alapvetően emberi eredetűek, nem valószínű, hogy beindítják az immunrendszerünket.

Bár a szerzők csak egy csomagolórendszert próbáltak ki, sokkal több rejtőzik genomunkban. „Ez az, ami olyan izgalmas” – mondta Dr. Michael Segel, a tanulmány szerzője, hozzátéve, hogy az általuk használt rendszer nem egyedülálló; "Valószínűleg vannak más RNS-transzfer rendszerek is az emberi testben, amelyeket szintén terápiás célokra lehet hasznosítani."

A szervezet szállítási infrastruktúrája

Sejtjeink hatalmas fecsegők. És több telefonvonaluk is van.

Az elektromosság népszerű. Részben ez tartja szinkronban az idegsejteket a hálózatokhoz és a szívsejtekhez. A hormonok egy másik dolog, amelyek a véráramban lévő vegyi anyagokon keresztül kapcsolják össze a sejteket a test feléből.

De a legfurcsább az ember és a vírus közötti ősrégi fegyverszünetből fakad. A mai emberi genomot vizsgálva egyértelmű, hogy a vírus DNS-e és más genetikai elemek vannak beágyazva a saját kettős hélixeinkbe. A legtöbb ilyen vírusos kiegészítés elvesztette eredeti funkcióját. Vannak azonban olyanok, akiket testünk és elménk építésére toboroztak.

Vegyük az Arc-ot, egy olyan fehérjét, amelyet egy más néven génből állítanak elő szájpecek– egy vírus alapvető génje, amely gyakori a genomban. Az ív a emlékezet nagymester: amint megtudjuk, a fehérje apró kapszulákat képez, amelyek biológiai anyagot adnak át, ami viszont segít új emlékeket bebetonozni a neurális hálózatunk repertoárjába. Egy másik hasonló fehérje szájpecekA PEG10-nek nevezett, megragadhat az RNS-en, és buborékos űrhajókat is alkothat, hogy segítse a méhlepény fejlődését és elősegítse a szaporodást.

Ha a PEG10 készíti a genetikai anyagok karton csomagolását, akkor a postai bélyeg egy másik vírusgéncsaládból, a fuzogénekből származik. A gén egyfajta irányítószámot hoz létre, amely lehetővé teszi, hogy minden rakományt szállító űrhajó a megcélzott sejtekhez csatlakozzon.

Bár eredetileg vírusos természetűek, ezek a gének bevándoroltak genomunkba, és egy elképesztően specifikus szállítási rendszerré adaptálódnak, amely lehetővé teszi a sejtek információmegosztását. Alapvetően egy fagylaltgolyó (vagy mochi vagy gombóc), ahová bármilyen tölteléket bele lehet tenni. Mivel sejtjeink már ezekkel a genetikai adatokkal megtöltött biológiai léggömbökkel kommunikálnak, miért nem térítjük el a folyamatot, hogy hozzáadhassuk saját genetikai komponenseinket?

ELKÜLD

Az új kézbesítési rendszer három összetevőre támaszkodik: a csomagolási génre, a belépési kódra és a rakományra.

A szabadulószoba megoldásához hasonlóan mindegyik szükséges ahhoz, hogy egy genetikai üzenet kijusson a sejtből. Az első lépés egy csomagológén megtalálása az emberi testben, amely buborékot képezhet a rakomány körül. Számítógépes felméréssel a csapat az emberi és az egér genomját is megvizsgálta szájpecek-szerű gének – hasonlóak azokhoz, amelyek védőkapszulákat képeznek, hogy segítsenek építeni emlékeinket. Kezdetben 48 jelölt bukkant fel teherszállítóként. Végül a csapat az MmPEG10 nevű fehérjére szűkítette a keresést.

A szerzők szerint vírus eredetű, bár szervezetünkben ártalmatlan. A PEG10 különleges ereje a meleg ölelés. Képes befogni az RNS-t egy sejt belsejébe, buborékot képezni körülötte, és a buborékot miniatűr űrhajóként kiválasztani egy sejtes anyahajóból. Meglepő módon ezek az űrhajók meglehetősen különlegesek a rakomány kiválasztását illetően. A CRISPR vizsgálat segítségével a csapat rájött, hogy a buborékok csak az RNS egy meghatározott csoportjához kötődnek és szállítják rakományként.

A következő lépés a PEG10 rakománypreferenciájának feltörése és újraprogramozása volt. A genetikai elemzéssel a csapat talált egy részt a PEG10-en, amely lehetővé teszi a kapszula számára, hogy felismerje és becsomagolja rakományát. Ami a rakományt illeti, a csapat kísérletezett két genetikai „jegy” vagy szekvencia hozzáadásával, amelyek lehetővé tették számukra, hogy beléphessenek egy PEG10-es hajóba. Ez nagyjából hasonló ahhoz, hogy az utas felismerje Lyft sofőrjét azáltal, hogy az autó műszerfalán lévő színt az alkalmazásához igazítja.

Amint a kettő találkozik, a PEG10 „meghajtó” fehérjéket hoz létre, amelyek a genetikai lovas körül kavarognak, és egy foltot képeznek, amely a molekuláris hordozót alkotja, azzal a céllal, hogy kiszabaduljon a sejtből.

De mi a helyzet az útbaigazítással? Itt jön be a belépési kód, vagy a fusogének. Az Amazon visszatérési kódjaihoz hasonlóan a fuzogének olyan fehérjék, amelyek a PEG10 taxik külsejét tarkítják, és arra irányítják őket, hogy bejussanak a különböző sejttípusokba és szövetekbe. Különböző fusogének rácsapásával a csapat irányítani tudja, hogy hova kerül a genetikai rakomány, mintha irányítószámmal jelölnék meg.

Mindezt összerakva

A SEND olyan komponensek trifektája, amelyek mindegyikét egy vektor kódolja – egy kicsi, kerek DNS-darab, amely a sejtekbe tud bejutni.

A sejtbe jutva megtörténik a varázslat. Mindegyik vektor belép a sejt fehérjegyártó gyárába. A PEG10 hajtja a gyárat a csomagolás elkészítéséhez. A fusogén szállítólapokkal tarkítja a csomagolást. És a rakomány RNS, a módosításokkal, hogy jobban fel legyen címkézve a SEND-re, szépen be van csomagolva a kapott járműbe, amely elsodródik a cél felé.

"A SEND rendszer különböző összetevőinek összekeverésével és párosításával úgy gondoljuk, hogy moduláris platformot fog biztosítani a különböző betegségek terápiájának fejlesztéséhez" - mondta Zhang.

A koncepció bizonyítékaként a csapat a SEND segítségével olyan CRISPR rendszert szállított, amely kivágja a rákot okozó gént a sejtekből egy eredetileg agyrákból származó edényben. A rendszer hatékonyan kivágta a gén nagyjából 60 százalékát a befogadó sejtekből. De ez csak akkor történt meg, amikor a SEND a CRISPR komponenseket a sejtbe szállította, ami azt mutatja, hogy a SEND csak olyan genetikai anyagot szállít, amelyet a szállításhoz egyedileg készítettek.

A jövőben a csapat állatmodellekben teszteli a SEND-et, és olyan eszköztárat tervez, amely különböző szöveteket és sejteket céloz meg. Folyamatosan kutatják majd az emberi genomot olyan ősi genetikai összetevők után, amelyek hozzáadhatják a SEND platformot.

"Izgatottan várjuk, hogy ezt a megközelítést tovább tegyük" - mondta Zhang - "[Ez] egy igazán erőteljes koncepció."

Kép jóváírása: A sejten belüli összeszerelés után a SEND csomagokat kiadják, hogy összegyűjtsék a génterápiához. A fotó a McGovern Institute jóvoltából.

Forrás: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/