This AI Can Design Complex Proteins Perfectly Tailored To Our Needs

Újra kiadta Platón

Követő: 0

A fehérjéket mesterséges intelligencia segítségével felépíteni olyan, mint egy házat berendezni.

Két fő stratégia létezik. Az egyik az IKEA megközelítése: olyan előre elkészített darabokat vásárol, amelyek könnyen összepattannak, de csak abban reménykedhet, hogy a bútorok valamennyire illeszkednek a helyhez. Bár viszonylag egyszerű, nincs befolyása a végtermék méretei vagy funkciói felett.

A másik út az Ön igényeihez tökéletesen szabott vízióval és dizájnnal kezdődik. De a nehéz rész az egyedi tervezéshez szükséges egyedi darabok megtalálása vagy megépítése.

Ugyanez a két módszer vonatkozik az AI-t használó fehérjekomplexek tervezésére. A szekrényhez hasonlóan a fehérjekomplexek több alegységből állnak, amelyek bonyolultan kötődnek egymáshoz. Ezek a mega struktúrák – a húszoldalú matricától a nyíló és záródó alagutakig terjedő alakzatokkal – anyagcserénk, immunvédekezésünk és agyműködésünk alapját képezik.

A fehérjearchitektúrák alakítására irányuló korábbi kísérletek többnyire az IKEA megközelítést alkalmazták. Forradalmi: a mesterséges intelligencia alapú tervek már megtörténtek COVID-oltóanyagokat generált villámgyorsan. Bár hatékony, a megközelítést korlátozzák a rendelkezésre álló fehérje „építőkövei”.

Ebben a hónapban a Washingtoni Egyetem Dr. David Baker által vezetett csapata fehérjetervezést végzett új egyéni szintre. Konkrét méretekkel, formákkal és egyéb tulajdonságokkal kezdve a csapat egy gépi tanulási algoritmust vetett be, hogy meghatározott biológiai válaszokra szabott fehérjekomplexeket hozzon létre.

Más szóval, a szokásos alulról felfelé irányuló módszer helyett felülről lefelé haladtak.

Az egyik kialakítás például egy 20 oldalú héj, amely a vírusok külső védőrétegét utánozza. Amikor az influenzavírus immunstimuláló fehérjéivel tarkították, az MI által tervezett fehérjehéj olyan immunválaszt váltott ki egerekben, amelyek a klinikai vizsgálatok során felülmúlták a legújabb vakcinajelöltekét.

Az AI nem csak oltásokra való. Ugyanez a stratégia kompaktabb és hatékonyabb hordozókat építhet a génterápiákhoz, vagy olyan antitesteket és egyéb gyógyszereket hordozhat, amelyeknek extra védelemre van szükségük az azonnali lebomlás ellen.

Ám tágabb értelemben a tanulmány azt mutatja, hogy lehetséges masszívan összetett fehérjearchitektúrákat tervezni egy átfogó elképzelésből kiindulva, ahelyett, hogy a két-négy táblák biológiai megfelelőjével dolgoznánk.

"Elképesztő, hogy a csapat képes volt erre" mondott Dr. Martin Noble a Newcastle Egyetemen, aki nem vett részt a munkában. „Az evolúciónak évmilliárdokat vesz igénybe, hogy olyan egyedi fehérjéket tervezzünk, amelyek pontosan hajtogatnak, de ez a komplexitás egy másik szintje, hogy a fehérjéket úgy hajtogatjuk, hogy olyan jól illeszkedjenek egymáshoz, és zárt szerkezeteket hozzanak létre.”

Evolúció Warp Speed-en

Az új munka középpontjában a megerősítő tanulás áll. Valószínűleg hallottál már róla. Lazán arra alapozva, hogy az agy próba-hibán keresztül tanul, a megerősített tanulás több mesterséges intelligencia-ügynököt is megerősít, akik viharba vették a világot. A legismertebb talán az AlphaGo, a DeepMind ötletgazdája, amely a Go társasjátékban diadalmaskodott az emberi világbajnok felett. A közelmúltban a megerősítő tanulás az önvezető autók felgyorsítása és a még jobb algoritmusok kidolgozása is az alapvető számítások egyszerűsítésével.

Az új tanulmányban a csapat egyfajta megerősítő tanulási algoritmust használt, amelyet Monte Carlo fakeresésnek (MCTS) neveznek. Bár úgy hangzik, mint egy kaszinó lépés, ez egy népszerű megerősítő tanulási stratégia, amely optimalizált döntéseket keres.

Képzelje el az algoritmust élete döntéseinek fájaként. Valószínűleg mindannyian elgondolkodtunk azon, milyen lenne az életünk, ha valamikor más döntést hoznánk. Ha ezeket az alternatív döntéseket idővonalként rajzolja meg – voilà, akkor egy döntési fát kap, amelyben az ágak minden kombinációja más eredményhez vezet.

Az MCTS tehát kicsit olyan, mint az élet játéka. A választások minden ágnál véletlenszerűen kerülnek kiválasztásra, és követik a fa azon az útvonalán. Amint eléri a végső eredményt, visszacsatol a fába, hogy növelje a kívánt megoldás valószínűségét. Olyan ez, mint a multiverzum felfedezése Mindent, Mindenhol, Egyszerre– de az életválasztások helyett itt a fehérjék tervezésére szolgál.

Kezdésként a csapat betáplálta az MCTS algoritmust milliónyi fehérje fragmentum konkrét építési célokkal. A fragmentumok mennyiségét gondosan lemértük: minden számítási lépésnél kisebb szám felgyorsítja az AI tanulási folyamatát és növeli a végső fehérje diverzitását. De több darab a számítási idő és az energiafelhasználás egekbe szökését is okozza. A dilemmát egyensúlyozva a csapat több fehérje szerkezeti elemet épített ki a fehérjetervezési keresés kiindulópontjaként.

A digitális Play-Doh-hoz hasonlóan az algoritmus megcsavarta vagy meghajlította a fehérjefragmenseket, hogy megnézze, megfelelnek-e a végső fehérje általános geometriai korlátainak – beleértve a gerincét és a „csatlakozási pontjait”, hogy segítse a fragmentumok önösszeillesztését. Ha a szimuláció felfelé tartotta a hüvelykujját, a számítási útvonalakat „felpörgették” az algoritmusban. Öblítse le és ismételje meg több tízezer alkalommal, és a program egy adott kialakításhoz optimálisan be tudja állítani az egyes alkatrészeket.

Bár hatalmas vállalkozásnak hangzik, az algoritmus rendkívül hatékony volt. Egy-egy iteráció átlagosan csak több tíz milliszekundumot vett igénybe – magyarázta a csapat.

Igény szerinti fehérjék

Végül a csapatnak volt egy hatékony algoritmusa, amely – akár egy építész – egyedi igények alapján tervezett fehérjéket. Az egyik teszt során a mesterséges intelligencia számos fehérjeszerkezetet készített, a prizmáktól a piramisokig és az ábécé betűiig, amelyek mindegyike kitöltött egy adott helyet, ha szükséges.

„Megközelítésünk egyedülálló, mert erősítő tanulással oldjuk meg a fehérjeformák létrehozásának problémáját, amelyek úgy illeszkednek egymáshoz, mint egy puzzle darabjai. Ez egyszerűen nem volt lehetséges a korábbi megközelítésekkel, és képes átalakítani azokat a molekulákat, amelyeket fel tudunk építeni." mondott tanulmány szerzője Isaac Lutz.

De hogyan váltják át az AI-terveket a való életben?

A koncepció bizonyítékaként a csapat több száz fehérjét készített a laboratóriumban, hogy tesztelje a hűséget. Elektronmikroszkóp segítségével a mesterséges intelligencia által tervezett fehérjék szinte azonosak voltak az atomi léptékben előre jelzett tervrajzokkal.

Az egyik kiemelkedő design egy üreges héj volt, amely több tucat fehérjedarabbal készült. A kapszidnak nevezett szerkezet a vírusok védőfehérje rétegére hasonlít – gyakran használják útmutatóként a vakcinák előállításához. A korábbi iterációkkal ellentétben a mesterséges intelligencia által generált héjak sűrűn tele voltak több rögzítési ponttal. A fali horgonyokhoz hasonlóan ezek segíthetik a struktúrákat a sejtekhez vagy jobb csomagolóanyagokhoz – gyógyszerekhez, génterápiákhoz vagy más biológiai anyagokhoz – az állványon belüli rögzíteni.

Körülbelül 10 nanométeres méretüknél ezek a nanokapszidok „jelentősen kisebbek, mint a legtöbb vírusos” – magyarázta a csapat.

Az apró méretezéshez egy nagy gyógyhatású beütés járt. Az egyik teszt során a csapat a kapszidokat egy olyan fehérje 60 kópiával tarkította, amely elősegíti a vérerek növekedését a köldökvénákból származó emberi sejtekben. A mesterséges intelligencia által készített fehérjebuborék több mint tízszeresen felülmúlta a korábbi nanorészecskéket. Ez „potenciális alkalmazásokat nyit meg… a cukorbetegség, az agysérülések, a stroke és más olyan esetek esetében, amikor az erek veszélyben vannak” – mondta Dr. Hannele Ruohola-Baker, a tanulmány szerzője.

Egy másik kísérlet teljes mértékben kihasználta a 20 oldalú héj sűrű rögzítési pontjait, és a kapszidot hatékony vakcinává alakította át. Itt a csapat egy HA influenza fehérjét (influenza hemagglutinint) fuzionált a nanokapszidhoz, és befecskendezte egerekbe. A már klinikai vizsgálatokban szereplő hasonló, de jóval nagyobb oltóanyag-konstrukcióhoz képest az AI által tervezett megoldás erősebb immunválaszt váltott ki.

Az AI egyelőre még a kezdeti szakaszában jár. De ahogy az elmúlt két év megmutatta, gyorsan fejlődni fog. A 20 oldalú héj és más szerkezetek „különböznek minden korábban tervezett vagy természetesen előforduló szerkezettől” – mondta a csapat. Kis méretüknek, de nagy teherbíró képességüknek köszönhetően potenciálisan alagútba tudnak lépni a sejtmag belsejében, amely a DNS-t tartalmazza, és hatékonyan szállítják a génszerkesztő komponenseket.

„Még teljesen fel kell tárni a benne rejlő lehetőségeket mindenféle architektúra elkészítésére” – mondta Dr. Shunzhi Wang, a tanulmány szerzője.

A kép forrása: Ian Haydon / UW Medicine Institute for Protein Design