Studi Genetik Terbesar Hingga Saat Ini Mengungkap Profil DNA yang Menyebabkan Kanker

Stempel Waktu: 26 April 2022 10:00
Node Sumber: 1281605
visualisasi data genomik besar fakultas bioteknologi SU

Kanker seperti kepingan salju yang berbahaya. Masing-masing menyimpan serangkaian mutasi unik dalam gennya, secara bertahap mengubahnya ke sisi gelap. Akhirnya, tanpa mempedulikan tetangganya, sel-sel yang bermutasi menghancurkan jaringan, organ, dan kehidupan.

Tetapi rangkaian mutasi genetik mereka—tanda tangan—juga bisa menjadi kejatuhan mereka. Seperti sidik jari atau DNA yang tertinggal di TKP, kita dapat menggunakan tanda tangan itu untuk memburu sel-sel kanker, memaku pelakunya dengan obat-obatan sambil membiarkan sel-sel yang tidak bersalah dan sehat sendirian.

Kuncinya adalah database yang mendokumentasikan tanda tangan ini. Sidik jari tidak berguna jika tidak ada yang cocok dengannya. Pencarian silsilah keluarga tidak akan mungkin terjadi tanpa situs silsilah sumber terbuka. Demikian pula, untuk mengejar teroris biologis seperti kanker, kita membutuhkan buku besar penyebab mutasi genetik sebagai referensi.

Kami baru saja mendapatkannya. Dalam sebuah studi besar-besaran mencakup lebih dari 12,000 tumor, sebuah tim dari Inggris memetakan perubahan genetik yang menyebabkan sel normal berkembang menjadi sel kanker. Sebuah harta karun, kumpulan data menangkap "sidik jari" genetik unik dari jenis kanker umum, tetapi juga mutasi individu langka yang mencerminkan sejarah seseorang.

Studi dan katalog yang dihasilkan adalah yang terbesar dari jenisnya. Membandingkan atlas mutasi baru dengan penelitian sebelumnya, tim menemukan 58 yang baru, yang memberi petunjuk kepada mereka tentang perubahan genetik potensial dan faktor gaya hidup yang mendorong kanker. Mereka selanjutnya mengembangkan algoritme untuk mencocokkan tanda tangan mutasi dalam database dengan sampel jaringan baru, membangun sistem investigasi TKP secara keseluruhan untuk skrining kanker.

“Alasan penting untuk mengidentifikasi tanda tangan mutasi adalah karena mereka seperti sidik jari di TKP—mereka membantu menentukan penyebab kanker,” tersebut penulis utama studi tersebut, Dr. Serena Nik-Zainal di University of Cambridge. “Beberapa tanda mutasi memiliki implikasi klinis atau pengobatan—mereka dapat menyoroti kelainan yang mungkin ditargetkan dengan obat tertentu atau mungkin menunjukkan potensi 'tumit Achilles' pada kanker individu."

Menghidupkan The

Kita memiliki sekitar 30 miliar sel dalam tubuh kita. Seiring bertambahnya usia, genom setiap sel perlahan mengubah huruf DNA-nya.

“Saat ini setiap sel di tubuh saya sedang mengumpulkan mutasi, jadi jika mereka hidup cukup lama, tidak dapat dihindari bahwa mereka akhirnya akan mengembangkan tumor,” tersebut Nik-Zainal. “Karena itu, mari kita ingat bahwa manusia terbuat dari 30 miliar sel, semua terakumulasi mutasi, dan hanya satu dari mereka yang akan memulai kanker sepanjang hidup saya. Ini luar biasa."

Jadi mengapa beberapa sel normal menjadi buruk?

Kami telah mengetahui selama beberapa dekade bahwa salinan suntingan pada DNA dapat mengaktifkan onkogenik—atau gen pro-kanker—sekaligus mematikan gen yang biasanya melindungi dari proses ini. Sel kanker juga membelah lebih sering daripada sel normal. Penemuan ini mengarah pada perawatan yang kuat, termasuk kemoterapi dan imunoterapi.

Tetapi wawasan ini relatif kasar, seperti melukis lanskap genomik kanker dengan sapuan kuas yang lebar; individualitas kecil meresap. Dan dengan kanker, keunikan inang dan pola mutasi genetik penting.

Masukkan tanda tangan mutasi.

Di sini, fokusnya adalah pada perubahan huruf DNA yang tepat saat sel berubah menjadi kanker. Jenis kanker yang berbeda memiliki mutasi yang berbeda sambil berbagi kesamaan tertentu. Tanda tangan ini menangkap kebiasaan inang—misalnya, jika mereka merokok—dan kanker itu sendiri, seperti tidak mampu memperbaiki DNA yang rusak.

Dengan kata lain, tanda tangan mutasi menangkap pola spesifik dari perubahan dan perbaikan huruf DNA menjadi sidik jari yang sangat personal dari kanker seseorang. Seperti sidik jari yang sebenarnya, ada kesamaan antara orang yang berbeda dan kanker. Studi ini mengambil rute yang cerdas: pertama, mereka memburu tanda-tanda umum pada kanker dari berbagai organ dan orang. Mereka kemudian memeriksa tanda tangan antar organ, akhirnya menemukan 120 tanda mutasi kunci yang umum di semua kanker penelitian.

Prosesnya seperti mengambil foto wajah yang berbeda, tetapi pada akhirnya memadukannya untuk menemukan kesamaan fitur, sekaligus menyoroti perbedaan.

Tim beruntung dengan aset besar: the 100,000 Genom Project dari Genomics England, yang mengurutkan seluruh genom dari puluhan ribu orang. Ini "memiliki lebih banyak urutan seluruh genom daripada proyek pengurutan kanker besar sebelumnya yang disatukan," kata Dr. Dávid Szüts di Pusat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan Alam di Budapest, yang tidak terlibat dalam penelitian ini. “Karena mekanisme di balik banyak tanda tangan masih belum diketahui, penelitian ini…juga menyediakan lahan subur untuk penyelidikan lebih lanjut.”

Pelangi Mutasi

Secara keseluruhan, tim menyaring perubahan huruf DNA tunggal atau ganda pada 12,222 sampel kanker. Dataset yang dihasilkan adalah binatang yang harus dibunuh. Untuk mencari tanda tangan mutasi, mereka mengembangkan metode komputasi yang mem-parsing mutasi umum dari yang lebih langka. Sebagai pemeriksaan kewarasan, tim memvalidasi temuan mereka dengan mencocokkan data mereka dari dua database open-source, masing-masing berisi sekitar 3,000 sampel kanker.

[Kami melihat] “ribuan dan ribuan mutasi, dan itu memberi kami banyak kekuatan untuk dapat melihat pola di seluruh sampel pasien,” kata Nik-Zainal.

Untuk setiap organ, tim menemukan hanya 5 sampai 10 tanda umum, menunjukkan benang merah pada kanker yang dapat dikooptasi untuk pengobatan yang lebih baik. Mencocokkan tanda tangan di seluruh organ, mereka menemukan 58 sidik jari baru, yang dibandingkan dengan upaya global sebelumnya di mendokumentasikan mutasi kanker. Beberapa yang umum di seluruh pasien; lain lebih unik, menggoda keluar karakter "kepingan salju" kanker.

Dengan pekerjaan detektif lebih lanjut, mereka memburu penyebab potensial dari tanda tangan mutasi. Beberapa penyebab sudah terkenal: gigitan yang membahayakan kemampuan DNA untuk memperbaiki dirinya sendiri setelah istirahat.

Yang lain mengungkapkan kerusakan yang lebih misterius. Salah satu tanda untuk tumor otak, misalnya, secara mengejutkan mirip dengan sampel yang diledakkan dengan sinar UV. Paparan platinum cocok dengan beberapa jenis kanker, termasuk ovarium, perut, dan kanker payudara. Tanda tangan lain, dijuluki SBS4 (ya, mereka tidak memiliki nama yang paling menarik) sangat terkait dengan penggunaan tembakau, tetapi dengan kecocokan yang mengejutkan dengan kanker payudara dan usus besar — ​​berpotensi, target pengembangan obat untuk membunuh banyak burung dengan satu batu.

Mirip dengan warna, tanda tangan mutasi dapat digabungkan menjadi spektrum—pelangi profil mutasi yang berbeda. Jika kedengarannya rumit, itu karena kanker sangat kompleks. Tanda tangan yang berbeda dapat membantu kita mendekonstruksi resep genetik kanker yang kompleks sehingga kita dapat memahaminya dan pada gilirannya mengetahui cara mengendalikannya.

Bagaimana Selanjutnya?

Genom kanker sidik jari tidak begitu menarik, tetapi database dapat mendorong perawatan kanker generasi berikutnya.

Jumlah informasinya sangat mencengangkan—bahkan para penulisnya mengaku mengangkat tangan mereka untuk analisis lebih lanjut. Sebagai gantinya, mereka mengembangkan dan merilis algoritme yang sesuai dengan data genetik kanker baru ke dataset. Dijuluki FitMS, atau Signature Fit Multi-Step, perangkat lunak ini mengambil pendekatan yang sama dengan studi ini: menyesuaikan tanda tangan dengan yang umum terlebih dahulu, kemudian memperluas cakupan untuk mengidentifikasi tanda tangan langka tambahan.

Alat ini tersedia secara gratis sehingga dokter dapat mencocokkan sampel jaringan baru ke database. Proses "pencocokan tanda tangan" ini, secara teori, dapat mendiagnosis dan menyesuaikan pengobatan kanker pasien dengan rangkaian mutasi khusus mereka.

"Studi ini menunjukkan betapa kuatnya tes sekuensing seluruh genom dalam memberikan petunjuk tentang bagaimana kanker mungkin berkembang, bagaimana perilakunya, dan pilihan pengobatan apa yang paling berhasil," tersebut Michelle Mitchell dari Cancer Research UK.

Gambar Kredit: Zita / Shutterstock.com

Stempel Waktu:

Lebih dari Hub Singularity