Kejutan! Tubuh Kita Telah Menyembunyikan Kuda Troya untuk Terapi Gen

Alam menyembunyikan terobosan medis yang menakjubkan.

Mengambil CRISPR, alat pengeditan gen transformatif. Itu terinspirasi oleh sistem pertahanan kekebalan bakteri yang rendah dan dikooptasi untuk mengedit gen kita untuk mengobati penyakit warisan, mendukung perawatan kanker, atau bahkan memperpanjang umur. Sekarang, Dr. Feng Zhang, salah satu pelopor CRISPR, kembali dengan kreasi lain yang dapat melepaskan generasi berikutnya dari terapi gen dan Vaksin RNA. Hanya saja kali ini, timnya melihat jauh ke dalam tubuh kami sendiri.

Meskipun kuat, terapi DNA dan RNA perlu menumpang ke dalam sel kita untuk bekerja. Para ilmuwan biasanya memanggil vektor virus—pembawa pengiriman yang terbuat dari virus yang aman—atau nanopartikel lipid, gumpalan kecil lemak pelindung, untuk merangkum materi genetik baru dan masuk ke dalam sel.

Masalah? Tubuh kita bukanlah penggemar berat zat asing—terutama zat yang memicu respons imun yang tidak diinginkan. Terlebih lagi, sistem pengiriman ini tidak bagus dengan kode pos biologis, sering mengerumuni seluruh tubuh alih-alih berfokus pada area perawatan. "Masalah pengiriman" ini adalah setengah dari pertempuran untuk pengobatan genetik yang efektif dengan sedikit efek samping.

“Komunitas biomedis telah mengembangkan terapi molekuler yang kuat, tetapi mengirimkannya ke sel dengan cara yang tepat dan efisien merupakan tantangan,” tersebut Zhang di Institut Luas, Institut McGovern, dan MIT.

Masukkan KIRIM. Platform pengiriman baru, dijelaskan dalam Ilmu, mempesona dengan kecerdikannya. Daripada mengandalkan operator asing, KIRIM (sfakultatif endogen enkapsidasi untuk seluler delivery) memerintahkan protein manusia untuk membuat kendaraan pengiriman yang membawa elemen genetik baru. Dalam serangkaian tes, tim menyematkan kargo RNA dan komponen CRISPR di dalam sel yang dikultur dalam cawan. Sel-sel, yang bertindak sebagai pabrik pengepakan, menggunakan protein manusia untuk merangkum materi genetik, membentuk pembuluh kecil seperti balon yang dapat dikumpulkan sebagai pengobatan.

Lebih aneh lagi, sumber protein ini bergantung pada gen virus yang didomestikasi ribuan tahun lalu oleh genom kita sendiri melalui evolusi. Karena protein pada dasarnya adalah manusia, mereka tidak mungkin memicu sistem kekebalan tubuh kita.

Meskipun penulis hanya mencoba satu sistem pengemasan, jauh lebih banyak yang tersembunyi dalam genom kita. “Itulah yang sangat menarik,” kata penulis studi Dr. Michael Segel, menambahkan bahwa sistem yang mereka gunakan tidak unik; “Mungkin ada sistem transfer RNA lain dalam tubuh manusia yang juga dapat dimanfaatkan untuk tujuan terapeutik.”

Infrastruktur Pengiriman Badan

Sel kita adalah kotak obrolan besar. Dan mereka punya beberapa saluran telepon.

Listrik adalah salah satu yang populer. Itu sebagian yang membuat neuron terhubung ke jaringan dan sel jantung tetap sinkron. Hormon adalah hal lain, menghubungkan sel-sel dari separuh tubuh melalui bahan kimia dalam aliran darah.

Tapi yang paling aneh datang dari gencatan senjata kuno antara manusia dan virus. Menjelajahi genom manusia hari ini, jelas bahwa kita memiliki DNA virus dan elemen genetik lainnya yang tertanam di dalam heliks ganda kita sendiri. Sebagian besar penambahan virus ini telah kehilangan fungsi aslinya. Beberapa, bagaimanapun, telah direkrut untuk membangun tubuh dan pikiran kita.

Ambil Arc, protein yang terbuat dari gen atau dikenal sebagai muntah—gen virus inti yang umum dalam genom kita. Arc adalah ingatan grandmaster: seperti yang kita pelajari, protein membentuk kapsul kecil yang mentransfer materi biologis, yang pada gilirannya membantu memperkuat ingatan baru ke dalam repertoar jaringan saraf kita. Protein lain yang mirip dengan muntah, dijuluki PEG10, dapat menangkap RNA dan juga membentuk pesawat luar angkasa yang bergelembung untuk membantu mengembangkan plasenta dan membantu reproduksi.

Jika PEG10 membuat kemasan karton untuk materi genetik, maka stempel surat berasal dari keluarga gen virus lain, fusogen. Gen tersebut menciptakan semacam kode pos, memungkinkan setiap pesawat ruang angkasa, yang membawa kargo, untuk berlabuh ke sel yang ditargetkan.

Meskipun awalnya bersifat virus, gen-gen ini telah berimigrasi ke dalam genom kita dan beradaptasi menjadi sistem transportasi yang luar biasa spesifik yang memungkinkan sel untuk berbagi informasi. Ini pada dasarnya adalah bola es krim (atau mochi atau pangsit), di mana Anda dapat memasukkan segala jenis isian. Karena sel kita sudah berkomunikasi menggunakan balon biologis ini, diisi dengan data genetik, mengapa kita tidak membajak proses untuk menambahkan komponen genetik kita sendiri?

KIRIM

Sistem pengiriman baru bergantung pada tiga komponen: gen pengemasan, kode masuk, dan kargo.

Seperti memecahkan ruang pelarian, masing-masing diperlukan agar pesan genetik keluar dari sel. Langkah pertama adalah menemukan gen pengemasan di dalam tubuh manusia yang dapat membentuk gelembung di sekitar muatannya. Dengan survei komputasi, tim memindai genom manusia dan tikus untuk muntah-seperti gen—mirip dengan yang membentuk kapsul pelindung untuk membantu membangun ingatan kita. 48 kandidat muncul awalnya sebagai operator kargo. Akhirnya, tim mempersempit pencarian mereka ke protein yang disebut MmPEG10.

Ini berasal dari virus, kata para penulis, meskipun tidak berbahaya di tubuh kita. Kekuatan khusus PEG10 adalah pelukan hangatnya. Itu dapat menangkap RNA di dalam sel, membentuk gelembung di sekitarnya, dan mengeluarkan gelembung seperti pesawat ruang angkasa mini dari induk seluler. Anehnya, pesawat ruang angkasa ini cukup khusus dalam pilihan kargo mereka. Dengan bantuan uji CRISPR, tim menyadari bahwa gelembung hanya mengikat dan membawa kelompok RNA tertentu sebagai kargo.

Langkah selanjutnya adalah meretas dan memprogram ulang preferensi kargo PEG10. Dengan analisis genetik, tim menemukan bagian PEG10 yang memungkinkan kapsul mengenali dan mengemas muatannya. Untuk kargo, tim bereksperimen dengan menambahkan dua “tiket” genetik, atau urutan yang memungkinkan mereka memasuki kapal PEG10. Ini kira-kira mirip dengan penumpang yang mengenali pengemudi Lyft mereka dengan mencocokkan warna di dasbor mobil dengan aplikasi mereka.

Setelah keduanya bertemu, "pengemudi" PEG10 membentuk protein yang berputar di sekitar pengendara genetik, membentuk gumpalan yang membentuk kendaraan molekuler, dengan tujuan untuk keluar dari sel.

Tapi bagaimana dengan arah? Di sinilah kode masuk, atau fusogen, masuk. Seperti kode pengembalian Amazon, fusogen adalah protein yang menempel di luar taksi PEG10, mengarahkan mereka untuk masuk ke dalam berbagai jenis sel dan jaringan. Dengan menempelkan fusogen yang berbeda, tim dapat mengarahkan ke mana muatan genetik pergi seolah-olah diberi label oleh kode pos.

Putting It All Together

KIRIM adalah trifecta komponen, masing-masing dikodekan menggunakan vektor—sepotong kecil DNA bulat yang dapat menembus ke dalam sel.

Begitu berada di dalam sel, keajaiban terjadi. Setiap vektor memasuki pabrik pembuat protein sel. PEG10 mendorong pabrik untuk membuat pengepakan. Fusogen menandai kemasan dengan slip pengiriman. Dan RNA kargo, dengan modifikasi untuk tag yang lebih baik ke SEND, dikemas dengan rapi di dalam kendaraan yang dihasilkan, yang melayang menuju tujuannya.

“Dengan mencampur dan mencocokkan berbagai komponen dalam sistem SEND, kami percaya bahwa ini akan menyediakan platform modular untuk mengembangkan terapi untuk berbagai penyakit,” kata Zhang.

Sebagai bukti konsep, tim menggunakan SEND untuk mengirimkan sistem CRISPR yang memotong gen penyebab kanker dalam sel dalam cawan yang awalnya berasal dari kanker otak. Sistem secara efisien memotong sekitar 60 persen gen dalam sel penerima. Tapi itu hanya terjadi ketika SEND memasukkan komponen CRISPR ke dalam sel, menunjukkan bahwa SEND hanya mengirimkan materi genetik yang telah dibuat khusus untuk pengangkutannya.

Ke depannya, tim sedang menguji SEND pada model hewan dan merekayasa kotak peralatan untuk menargetkan jaringan dan sel yang berbeda. Mereka juga akan terus menjelajahi genom manusia untuk mencari komponen genetik kuno yang dapat ditambahkan ke platform SEND.

“Kami senang untuk terus mendorong pendekatan ini ke depan,” kata Zhang, “[Ini] adalah konsep yang sangat kuat.”

Kredit Gambar: Setelah perakitan di dalam sel, paket SEND dilepaskan untuk dikumpulkan untuk terapi gen. Foto milik McGovern Institute.

Sumber: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/