Lo studio globale sul microbioma offre una nuova visione dei rischi per la salute condivisi

I nostri corpi sono costituiti da circa 30 trilioni di cellule umane, ma ospitano anche circa 39 trilioni di cellule microbiche. Queste brulicanti comunità di batteri, virus, protozoi e funghi nelle nostre viscere, nella nostra bocca, sulla nostra pelle e altrove - chiamate collettivamente microbioma umano - non consistono solo di freeloader e agenti patogeni in agguato. Invece, come apprezzano sempre più gli scienziati, questi microbi formano ecosistemi essenziali per la nostra salute. Un numero crescente di ricerche mira a capire come le interruzioni di questi delicati sistemi possano privarci dei nutrienti di cui abbiamo bisogno, interferire con la digestione del nostro cibo e possibilmente innescare afflizioni del nostro corpo e della nostra mente.

Ma sappiamo ancora così poco del nostro microbioma che stiamo appena iniziando a rispondere a una domanda molto più fondamentale: da dove vengono questi microbi? Possono diffondersi da altre persone come un virus del raffreddore o un mal di stomaco?

Ora, l'analisi più ampia e completa della trasmissione del microbioma umano ha fornito alcuni indizi importanti. La ricerca condotta dai genomici dell'Università di Trento in Italia ha trovato indizi che gli organismi del microbioma saltano ampiamente tra le persone, specialmente tra coloro che trascorrono molto tempo insieme. Le scoperte, pubblicato a gennaio in Natura, colmano importanti lacune nella nostra comprensione di come le persone assemblano i loro microbiomi e li riformulano nel corso della loro vita.

Altri scienziati hanno applaudito lo studio. José Clemente Litran, professore associato di genetica e scienze genomiche presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, ha salutato il lavoro come "eccezionale" e ha affermato che fornisce la prima chiara misura di quanta condivisione aspettarsi tra i membri della famiglia o coloro che vivono insieme.

Lo studio alimenta anche intriganti speculazioni sul fatto che i microbi possano aumentare o ridurre i nostri rischi di malattie come il diabete o il cancro, e quindi portare una dimensione trasmissibile a malattie che di solito non sono considerate contagiose. Per Brett Finlay, professore di microbiologia presso l'Università della British Columbia che ha scritto un commento per Scienze nel 2020 su questa possibilità, i risultati "hanno messo l'ultimo chiodo nella bara che le malattie non trasmissibili forse non dovrebbero essere chiamate così".

Insondabile Diversità

I microbiomi sono come le impronte digitali: così diversi che due persone non possono averne di identiche. Sono anche incredibilmente dinamici: crescono, si restringono e si evolvono così tanto nel corso della vita di una persona che il microbioma di un bambino apparirà drasticamente diverso quando crescerà. Una manciata di specie microbiche si trova in oltre il 90% delle persone nelle società occidentalizzate, ma la maggior parte delle specie si trova nel 20-90% delle persone. (Anche Escherichia coli, che è probabilmente l'unico batterio intestinale che la maggior parte delle persone potrebbe nominare, non raggiunge una frequenza del 90%.) Gli studi suggeriscono che le società non occidentalizzate hanno una diversità ancora maggiore di microbi e microbiomi più variabili.

All'interno di una popolazione, due individui scelti a caso di solito hanno in comune meno della metà delle loro specie di microbioma: in media, la sovrapposizione nella composizione microbica dell'intestino è compresa tra il 30% e il 35%. I microbiologi discutono se esista un insieme "nucleo" di specie microbiche che tutte le persone sane hanno, ma se esiste, è probabilmente una percentuale a una cifra del totale.

Determinare la frequenza con cui i microbi passano tra le persone, tuttavia, è un problema molto più formidabile che cercare le specie. Una singola specie può essere costituita da molti ceppi diversi o varianti genetiche. I ricercatori devono quindi essere in grado di identificare i singoli ceppi osservando i geni nei campioni di microbioma. E in un microbioma umano possono essere presenti tra 2 milioni e 20 milioni di geni microbici unici, con i microbi che rimescolano costantemente i loro geni, mutando ed evolvendosi.

Questo è il motivo per cui apprendere come si diffondono le moltitudini di cellule nel microbioma è "molto più difficile che imparare a tracciare la diffusione di un agente patogeno", ha affermato Mireia Valles Colomer, borsista post-dottorato presso l'Università di Trento e primo autore del nuovo studio. Fino a poco tempo fa, era impossibile rintracciare i ceppi attraverso una popolazione.

In 2010, quando Nicola Segata ha iniziato ad analizzare enormi set di dati genetici per il progetto Human Microbiome come postdoc presso l'Università di Harvard, gli strumenti disponibili mancavano della risoluzione necessaria per individuare quali specie si trovassero nei microbiomi delle persone. Potevano identificare il gruppo tassonomico generale a cui apparteneva un microrganismo, ma era come restringere la posizione di qualcuno al Midwest degli Stati Uniti.

Negli anni successivi, vari laboratori hanno trovato prove che l'interazione sociale e la vita in prossimità hanno influenzato il microbiomi dei primati e topi. Studi sugli esseri umani condotti su popolazioni relativamente isolate anche in Papua Nuova Guinea e altrove hanno trovato segni di condivisione microbica. Alcuni hanno persino trovato tracce di possibile trasmissione da animali domestici. Ma a causa dei limiti di quegli studi, non era chiaro quanta trasmissione stesse avvenendo e se avvenisse ovunque nella stessa misura.

La situazione è cambiata dopo che Segata ha fondato il suo laboratorio presso l'Università di Trento nel 2013. Lui e il suo team hanno iniziato a creare e perfezionare strumenti di metagenomica in grado di distinguere tra ceppi della stessa specie, il che ha permesso di studiare la trasmissione del microbioma in modo più dettagliato.

Segata ha iniziato a sondare questa domanda nel 2018 analizzando i microbi delle madri e dei loro bambini. Le scoperte del suo gruppo e molti altri studi hanno confermato precedenti sospetti che ci sia un'enorme quantità di trasmissione da madre a bambino, tale che la madre stia "imprimendo il microbioma alla nascita", ha detto Segata. Il lavoro recente ha dimostrato che le madri continuano a farlo modellare i microbiomi dei loro bambini nel corso di pochi anni.

Ma la diversità del microbioma cambia in modo significativo tra l'infanzia e l'età adulta, quindi questa prima eredità dalle madri "non spiega i microbi che stiamo vedendo negli adulti", ha detto Segata. Negli esperimenti di follow-up, i ricercatori hanno ampiamente escluso la possibilità che i nuovi microbi provenissero dal cibo che le persone mangiavano, perché quei microbi non erano in grado di colonizzare molto bene l'intestino.

Quindi "deve essere una trasmissione", ha detto Segata. "Deve essere che quello che abbiamo nell'intestino proviene dall'intestino di altri individui".

Condivisione con familiari e amici

Per la nuova analisi globale dei microbiomi, Segata, Valles-Colomer e i loro colleghi hanno affinato i loro strumenti abbastanza da riconoscere specie precedentemente sconosciute e diversi ceppi della stessa specie. Utilizzando questi strumenti, hanno esaminato più di 9,700 campioni di feci e saliva provenienti da 20 paesi in cinque continenti, che rappresentano comunità con stili di vita molto diversi e coprono l'intera gamma della durata della vita umana e molte diverse modalità di vita. Hanno rintracciato più di 800,000 ceppi di microbi tra famiglie, coinquilini, vicini e villaggi e hanno calcolato quale percentuale di specie condivise erano dello stesso ceppo.

Come si aspettavano, hanno scoperto che la maggior parte dei ceppi condivisi si verificava tra madri e neonati nel primo anno di vita: circa il 50% delle specie condivise trovate nelle viscere dei neonati erano ceppi che si diffondevano dalla madre. L'influenza della madre è diminuita con il tempo, passando dal 27% all'età di 3 anni al 14% all'età di 30 anni, ma non è scomparsa. È stato dimostrato che alcune persone anziane in Cina condividono ancora tensioni con le loro madri centenarie sopravvissute.

Nel Veena Taneja, un immunologo della Mayo Clinic che non era coinvolto nello studio, una delle curiosità più sorprendenti nei risultati è stata che sebbene i bambini nati per via vaginale condividessero più ceppi con le loro madri rispetto ai bambini nati con taglio cesareo, questa differenza è svanita di tre anni di età. "Le persone ne fanno un grosso problema" che i bambini nati tramite taglio cesareo potrebbero essere più a rischio per alcune malattie, ha detto. Ma i risultati suggeriscono che forse "non dovrebbe essere una cosa importante".

(Questo punto di vista è stato confermato da un nuovo studio pubblicato questo mese a Host cellulare e microbo. Ha scoperto che i bambini nati tramite taglio cesareo hanno ricevuto meno microbiomi della madre rispetto ai bambini nati per via vaginale, ma non hanno perso nulla perché hanno ricevuto più microbi dal latte materno.)

Man mano che invecchiamo, una parte considerevole dei nostri microbiomi continua a provenire dalle persone con cui viviamo o vicine. Non sorprende che lo studio di Segata e colleghi abbia scoperto che i coniugi e altri partner fisicamente intimi condividevano molti microbi: il 13% delle specie intestinali che condividevano erano dello stesso ceppo, così come il 38% delle loro specie orali condivise.

Ma le persone che vivevano insieme platonicamente non erano molto indietro, al 12% per le specie intestinali condivise e al 32% per le specie orali condivise. Questo perché, come hanno scoperto Segata, Valles-Colomer e il loro team, il fattore determinante più importante della trasmissione era il tempo trascorso insieme. Le persone che vivevano sotto lo stesso tetto condividevano la maggior parte delle tensioni, ma anche le persone che vivevano nello stesso villaggio tendevano ad avere più tensioni in comune rispetto alle persone separate da distanze maggiori. La frequenza della condivisione dei ceppi era coerente tra le diverse società, ma il team ha confermato i risultati precedenti secondo cui le persone nei paesi non occidentalizzati tendono ad avere microbiomi più diversi.

I ricercatori hanno anche scoperto che i ceppi tenuti in comune potrebbero andare perduti nel tempo. I gemelli cresciuti insieme avevano un livello di condivisione della tensione di circa il 30%, che è sceso a circa il 10% dopo 30 anni di vita separati.

Segata pensa che sia probabile che anche la maggior parte degli altri ceppi di specie condivise provenga da altre persone, principalmente da contatti stretti come amici o colleghi di lavoro, ma forse anche da persone che incontriamo molto più brevemente e casualmente. (Gli animali domestici, tuttavia, probabilmente non danno un grande contributo: Segata ha affermato che gli animali ospitano principalmente specie microbiche che in genere non colonizzano o persistono in noi.)

I risultati sono la prova più forte fino ad oggi che condividiamo parti dei nostri microbiomi con le persone con cui trascorriamo più tempo. Il fatto che gli autori siano stati in grado di vedere questo modello di trasmissione in tutto il mondo, e non solo in una singola popolazione, è stato "sorprendente", ha detto Ilana Brito, professore associato di ingegneria biomedica presso la Cornell University. Questi set di dati sono estremamente rumorosi, con molte mutazioni che si verificano in questi diversi organismi, ha aggiunto. Ma il team ha scoperto con successo "il segnale attraverso il rumore".

Non è chiaro come gli organismi del microbioma si diffondano tra le persone. I baci e il sesso spiegano in parte ciò, ma i microbi potrebbero anche essere trasmessi attraverso le goccioline emesse da colpi di tosse e starnuti, oppure potrebbero essere raccolti da superfici contaminate. Inoltre, c'è ancora molto da imparare su quali microbi si diffondono più facilmente rispetto ad altri. Rispondere a questa domanda è fondamentale per comprendere le implicazioni dell'idea che gli organismi del microbioma possano diffondersi.

Diffondere salute o malattia

Ora che l'estensione della condivisione ha rivelato i modelli di distribuzione di microbi unici, possiamo esaminare cosa accade nella malattia. "In questo senso, penso che questo lavoro sia davvero fondamentale", ha detto Clemente.

Alcune malattie che di solito non sono considerate contagiose potrebbero avere un aspetto trasmissibile trascurato. Studi ho trovato che molte persone con malattie che non si diffondono da persona a persona hanno microbiomi che sembrano "incasinati", ha detto Finlay.

Alcuni E. coli i ceppi, ad esempio, possono rilasciare tossine che potrebbero aumentare il rischio di cancro. Le persone con alcuni tumori del colon-retto i cui microbiomi contengono più di a Fusobatterio le specie tendono ad avere a prognosi peggiore e risultati peggiori con il trattamento. I microbi intestinali che influenzano i livelli di glucosio e insulina nel corpo sono stati legati all'obesità e a condizioni come la sindrome metabolica e anche il diabete di tipo 2. Un microbioma intestinale squilibrato è stato collegato alla neurodegenerazione e si teorizza che potrebbe svolgere un ruolo in condizioni cerebrali come La malattia di Alzheimer.

"Se queste malattie dipendono almeno in parte dal microbioma, e quindi il microbioma è almeno parzialmente trasmissibile, allora queste malattie diventano almeno parzialmente trasmissibili", ha detto Segata.

Ma "capire la quantità a cui un certo microbioma contribuisce al rischio [di malattia], questa è la domanda difficile", ha detto Clemente. Anche la maggior parte degli studi che rilevano tali associazioni non possono distinguere se i microbi causano la malattia o semplicemente trovano più facile colonizzare una persona a rischio di malattia.

Se i microbi "cattivi" che aumentano il rischio di problemi di salute non trasmissibili possono essere trasmessi tra le persone, allora in teoria possono esserlo anche i microbi "buoni" che riducono tali rischi. Alcuni studi suggeriscono che i microbi possono essere protettivi, specialmente nei primi anni di vita, contro condizioni come l'asma e le allergie. Condivisione deliberata di pezzi di microbiomi sani, ad esempio attraverso trapianti fecali, si è rivelato sorprendentemente efficace nel trattamento di alcune malattie e infezioni come quella dei batteri Clostridium difficile.

Ci siamo evoluti per mantenere le nostre popolazioni microbiche perché ne traiamo grandi benefici, ha affermato Jen Walter, professore di ecologia, cibo e microbioma presso l'University College Cork e l'APC Microbiome Ireland. Ecco perché Walter non è convinto dall'ipotesi che i nostri microbi condivisi possano causare malattie ed è più attratto dall'idea opposta, a volte chiamata “vecchi amici” o ipotesi di igiene. Propone che durante l'evoluzione, i nostri microbiomi potrebbero aver contribuito ad addestrare le risposte del nostro sistema immunitario. Il moderno aumento dell'uso di antibiotici e antisettici e la nostra maggiore pulizia generale potrebbero quindi alterare la composizione del microbioma e creare più vulnerabilità per la nostra salute.

Rispetto a un secolo fa, "sicuramente non stiamo diffondendo i microbi più facilmente nel mondo di oggi", ha detto Walter. Le malattie infiammatorie intestinali, la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e il diabete di tipo 1 - tutti considerati disturbi immunologici piuttosto che malattie trasmissibili - sono più diffusi nelle società occidentalizzate che tendono a utilizzare ampiamente antibiotici e antisettici.

Gli effetti benefici o dannosi della condivisione potrebbero dipendere da quali specie e ceppi vengono condivisi, il che è ancora un po' una scatola nera. Dovremmo anche considerare, ha detto Brito, che potrebbero non essere i singoli organismi nel nostro microbioma a influenzare la nostra salute, ma piuttosto le comunità di essi che vengono trasmesse insieme. Alcuni organismi potrebbero avere più importanza in un contesto comunitario piuttosto che in un altro.

Segata, Valles-Colomer e il loro team hanno analizzato solo individui sani nel loro studio, ma nella loro ricerca in corso stanno applicando i loro strumenti metagenomici a set di dati di persone con malattie per vedere se questi risultati illuminano le connessioni tra salute e microbiomi.

Attualmente stanno anche campionando i dati di tre asili nido: neonati e genitori, fratelli, animali domestici e insegnanti. I ricercatori sperano di capire come vengono trasmessi i microbi e quanto tempo impiega specifici microbi intestinali e orali a passare da una persona all'altra.

Il monitoraggio della diffusione degli organismi del microbioma è stato a lungo trascurato perché "non pensavamo che avrebbe avuto così tanta influenza sulla nostra salute", ha affermato Valles-Colomer. Ora che abbiamo le tecniche per sondare il microbioma, "lo vediamo associato praticamente a qualsiasi malattia".

Nota del redattore: la ricerca di Segata e del suo gruppo ha ricevuto finanziamenti dal Fondazione Simons, che finanzia anche questo rivista editoriale indipendente. Le decisioni di finanziamento della Simons Foundation non hanno alcuna influenza sulla nostra copertura.