Questa intelligenza artificiale può progettare proteine complesse perfettamente adatte alle nostre esigenze

Ripubblicato da Platone

Seguaci: 0

Costruire proteine con l'intelligenza artificiale è come arredare una casa.

Ci sono due strategie principali. Uno è l'approccio IKEA: acquisti pezzi prefabbricati che si incastrano facilmente, ma puoi solo sperare che i mobili si adattino in qualche modo al tuo spazio. Sebbene relativamente semplice, non hai alcun controllo sulle dimensioni o sulle funzioni del prodotto finale.

L'altro modo inizia con una visione e un design perfettamente adattati alle tue esigenze. Ma la parte difficile è trovare, o costruire, singoli pezzi per il design personalizzato.

Gli stessi due metodi si applicano all'ingegnerizzazione di complessi proteici utilizzando l'intelligenza artificiale. Simile a un armadio, i complessi proteici sono costituiti da più subunità che si legano in modo complesso. Queste mega strutture, con forme che vanno da un dado a venti facce a tunnel che si aprono e si chiudono, costituiscono la base del nostro metabolismo, delle difese immunitarie e delle funzioni cerebrali.

I precedenti tentativi di modellare le architetture proteiche utilizzavano principalmente l'approccio IKEA. È rivoluzionario: i progetti basati sull'intelligenza artificiale lo hanno già fatto vaccini COVID generati alla velocità della luce. Sebbene potente, l'approccio è limitato dai "mattoni" proteici disponibili.

Questo mese, un team guidato dal Dr. David Baker dell'Università di Washington ha preso in considerazione la progettazione delle proteine a un nuovo livello personalizzato. Partendo da dimensioni, forme e altre proprietà specifiche, il team ha attinto a un algoritmo di apprendimento automatico per costruire complessi proteici su misura per specifiche risposte biologiche.

In altre parole, invece del solito metodo dal basso verso l'alto, sono passati dall'alto verso il basso.

Un design, ad esempio, è un guscio a 20 lati che imita lo strato protettivo esterno dei virus. Quando è stato punteggiato di proteine immunostimolanti del virus dell'influenza, il guscio proteico progettato dall'intelligenza artificiale ha innescato una risposta immunitaria nei topi che ha superato gli ultimi candidati al vaccino negli studi clinici.

L'intelligenza artificiale non è solo per i vaccini. La stessa strategia potrebbe costruire vettori più compatti ed efficienti per terapie geniche o trasportare anticorpi e altri farmaci che necessitano di una protezione aggiuntiva dall'essere immediatamente scomposti nel corpo.

Ma più in generale, lo studio mostra che è possibile progettare architetture proteiche estremamente complesse partendo da una visione d'insieme, piuttosto che lavorare con l'equivalente biologico di schede due per quattro.

"È sorprendente che il team sia riuscito a farlo", disse Dr. Martin Noble dell'Università di Newcastle, che non era coinvolto nel lavoro. "Ci vogliono miliardi di anni di evoluzione per progettare singole proteine che si piegano nel modo giusto, ma questo è un altro livello di complessità, per piegare le proteine in modo che si adattino così bene insieme e formino strutture chiuse".

Evoluzione a velocità di curvatura

Al centro del nuovo lavoro c'è l'apprendimento per rinforzo. Probabilmente ne hai sentito parlare. Liberamente basato sul modo in cui il cervello impara attraverso tentativi ed errori, l'apprendimento per rinforzo alimenta più agenti di intelligenza artificiale che hanno preso d'assalto il mondo. Forse il più noto è AlphaGo, il frutto dell'ingegno di DeepMind che ha trionfato sul campione del mondo umano nel gioco da tavolo Go. Più recentemente, l'apprendimento per rinforzo è stato accelerare il progresso nelle auto a guida autonoma ed anche lo sviluppo di algoritmi migliori razionalizzando i calcoli fondamentali.

Nel nuovo studio, il team ha attinto a un tipo di algoritmo di apprendimento per rinforzo chiamato Monte Carlo tree search (MCTS). Pur suonando come una mossa da casinò, è una popolare strategia di apprendimento per rinforzo che cerca decisioni ottimizzate.

Immagina l'algoritmo come un albero delle decisioni della tua vita. Probabilmente ci siamo tutti chiesti come sarebbero le nostre vite se a un certo punto facessimo una scelta diversa. Se estrai quelle decisioni alternative come una sequenza temporale, voilà, hai un albero decisionale, con ogni combinazione di rami che porta a un risultato diverso.

MCTS, quindi, è un po' come il gioco della vita. Le scelte vengono selezionate casualmente in ogni ramo e seguite lungo quel percorso dell'albero. Una volta raggiunto il risultato finale, alimenta l'albero per aumentare la probabilità della soluzione desiderata. È come esplorare il multiverso in Tutto, ovunque, tutto in una volta- ma invece di scelte di vita, qui è per la progettazione di proteine.

Per iniziare, il team ha alimentato l'algoritmo MCTS milioni di frammenti proteici con specifici obiettivi di costruzione. Le quantità di frammenti sono state accuratamente pesate: un numero inferiore a ogni fase di calcolo accelera il processo di apprendimento dell'IA e aumenta la diversità della proteina finale. Ma più pezzi fanno anche salire alle stelle il tempo di calcolo e il consumo di energia. Bilanciando il dilemma, il team ha costruito diversi elementi strutturali proteici come punto di partenza per iniziare la ricerca del design delle proteine.

Come armeggiare con il Play-Doh digitale, l'algoritmo ha quindi attorcigliato o piegato i frammenti proteici per vedere se superavano i vincoli geometrici complessivi della proteina finale, inclusa la sua spina dorsale e i suoi "punti di attacco" per aiutare i frammenti ad autoassemblarsi. Se le simulazioni hanno avuto successo, i loro percorsi computazionali sono stati "potenziati" nell'algoritmo. Risciacqua e ripeti decine di migliaia di volte e il programma può affinare le singole parti ottimali per un determinato design.

Anche se sembra un'impresa enorme, l'algoritmo è stato altamente efficiente. Ogni iterazione richiedeva in media solo decine di millisecondi, ha spiegato il team.

Proteine su richiesta

Alla fine, il team disponeva di un potente algoritmo che, come un architetto, progettava proteine in base a esigenze personalizzate. In un test, l'intelligenza artificiale ha creato una serie di strutture proteiche da prismi a piramidi e lettere dell'alfabeto, ognuna delle quali riempiva uno spazio specifico come richiesto.

“Il nostro approccio è unico perché utilizziamo l'apprendimento per rinforzo per risolvere il problema della creazione di forme proteiche che si incastrano come pezzi di un puzzle. Questo semplicemente non era possibile utilizzando approcci precedenti e ha il potenziale per trasformare i tipi di molecole che possiamo costruire». disse autore dello studio Isaac Lutz.

Ma come si traducono i progetti di intelligenza artificiale nella vita reale?

Come prova del concetto, il team ha realizzato centinaia di proteine in laboratorio per testarne la fedeltà. Utilizzando un microscopio elettronico, le proteine progettate dall'IA erano quasi identiche ai progetti previsti su scala atomica.

Uno degli elementi di spicco del design era un guscio cavo realizzato con dozzine di pezzi proteici. Chiamato capside, la struttura ricorda lo strato proteico protettivo per i virus, spesso utilizzato come guida per generare vaccini. A differenza delle iterazioni precedenti, i gusci generati dall'intelligenza artificiale erano densamente pieni di più punti di attacco. Come gli ancoraggi a muro, questi possono aiutare le strutture ad agganciarsi alle cellule o meglio a impacchettare il materiale (farmaci, terapie geniche o altri materiali biologici) all'interno dell'impalcatura.

A circa 10 nanometri, questi nano-capsidi sono "notevolmente più piccoli di quelli più virali", ha spiegato il team.

Il dimensionamento petite è arrivato con un grande pugno medicinale. In un test, il team ha punteggiato i capsidi con 60 copie di una proteina che aiuta a stimolare la crescita dei vasi sanguigni nelle cellule umane dalle vene ombelicali. La bolla proteica prodotta dall'intelligenza artificiale ha superato di oltre 10 volte una precedente nanoparticella. Questo "apre potenziali applicazioni... per diabete, lesioni cerebrali, ictus e altri casi in cui i vasi sanguigni sono a rischio", ha affermato l'autore dello studio, la dott.ssa Hannele Ruohola-Baker.

Un altro esperimento ha sfruttato appieno i densi punti di attacco sul guscio a 20 lati, trasformando il capside in un efficace vaccino. Qui, il team ha fuso una proteina influenzale HA (emoagglutinina influenzale) al nano-capside e l'ha iniettata nei topi. Rispetto a un progetto di vaccino simile ma molto più ampio già negli studi clinici, la soluzione progettata dall'intelligenza artificiale ha innescato una risposta immunitaria più forte.

Per ora, l'intelligenza artificiale è ancora nelle sue fasi iniziali. Ma come hanno dimostrato gli ultimi due anni, si evolverà rapidamente. Il guscio a 20 lati e le altre strutture "sono distinti da qualsiasi struttura progettata in precedenza o presente in natura", ha affermato il team. Grazie alle loro dimensioni ridotte ma alla grande capacità di carico, possono potenzialmente scavalcare il nucleo cellulare, che ospita il DNA, e trasportare in modo efficiente i componenti di editing genetico.

"Il suo potenziale per realizzare tutti i tipi di architetture deve ancora essere completamente esplorato", ha affermato l'autore dello studio, il dott. Shunzhi Wang.

Credito immagine: Ian Haydon / UW Medicine Institute for Protein Design