אפילו צורות חיים סינתטיות עם גנום זעיר יכולות להתפתח | מגזין קוונטה

לפני שבע שנים, חוקרים הראו שהם יכולים להפשיט את התאים עד היסודות החשופים ביותר שלהם, וליצור צורת חיים עם הגנום הקטן ביותר שעדיין אפשרה לו לגדול ולהתחלק במעבדה. אבל בהשיל מחצית המטען הגנטי שלו, התא ה"מינימלי" הזה איבד גם חלק מהקשיחות וההסתגלות שחיים טבעיים התפתחו במשך מיליארדי שנים. זה הותיר את הביולוגים לתהות האם ייתכן שההפחתה הייתה נסיעה חד-כיוונית: האם הם השאירו את התאים ללא יכולת להתפתח, כאשר הם השאירו את התאים עד עצם חיונים, כי הם לא יכלו לשרוד שינוי אפילו בגן אחד נוסף?

עכשיו יש לנו הוכחה שאפילו אחד מהאורגניזמים החלשים והפשוטים ביותר המשכפלים את עצמם על פני כדור הארץ יכול להסתגל. במהלך 300 ימים בלבד של אבולוציה במעבדה, המקבילה הדורית ל-40,000 שנות אדם, תאים מינימליים עלובים חזרו לכל הכושר שהם הקריבו, צוות מאוניברסיטת אינדיאנה לאחרונה דווח בכתב העת טבע. החוקרים גילו כי התאים הגיבו ללחצי בחירה בערך כמו גם לחיידקים הזעירים מהם הם נגזרו. קבוצת מחקר שנייה באוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו הגיעה למסקנה דומה באופן עצמאי בעבודה שהתקבלה לפרסום.

"מסתבר שהחיים, אפילו חיים פשוטים כל כך כמו תא מינימלי, הם הרבה יותר חזקים ממה שחשבנו", אמר קייט אדאלה, ביוכימאי ועוזר פרופסור באוניברסיטת מינסוטה שלא היה מעורב באף אחד מהמחקרים. "אתה יכול לזרוק עליו אבנים, והוא עדיין ישרוד." אפילו בגנום שבו כל גן בודד משרת מטרה, ושינוי היה לכאורה מזיק, האבולוציה יוצרת אורגניזמים בצורה הסתגלותית.

"זה הישג מדהים", אמר רוזאנה זיה, פיזיקאי מאוניברסיטת מיזורי שמחקרו מכוון לבנות מודל מבוסס פיזיקה של תא מינימלי ושלא היה מעורב במחקר. העבודה החדשה הראתה שגם ללא כל משאבי גנום לחסוך, לדבריה, התאים המינימליים יכולים להגביר את כושרם עם שינויים אקראיים בגנים חיוניים.

ניסויי האבולוציה החדשים מתחילים לספק תובנות לגבי האופן שבו האורגניזמים הקטנים והפשוטים ביותר עשויים להתפתח - וכיצד עקרונות האבולוציה מאחדים את כל צורות החיים, אפילו חידושים גנטיים שפותחו במעבדות. "יותר ויותר, אנו רואים עדויות לכך שהתא המינימלי הזה הוא אורגניזם שאינו משהו מוזר ושונה משאר החיים על פני כדור הארץ", אמר ג'ון גלאס, מחבר הספר טבע מחקר ומנהיג קבוצת הביולוגיה הסינתטית במכון ג'יי קרייג ונטר (JCVI) בקליפורניה שהנדסה לראשונה את התא המינימלי.

מה אם "נשחרר את זה"?

בדיוק כפי שהפיזיקאים של המאה ה-19 וה-20 השתמשו במימן, הפשוט מכל האטומים, כדי לגלות תגליות מובילות על חומר, ביולוגים סינתטיים פיתחו תאים מינימליים כדי לחקור את עקרונות החיים הבסיסיים. המטרה הזו הושגה ב-2016 כשגלס ועמיתיו ייצר תא מינימלי, JCVI-syn3.0. הם דגמנו את זה אחרי Mycoplasma mycoides, חיידק טפילי שוכן עיזים שכבר מסתדר עם גנום קטן מאוד. בשנת 2010, הצוות הנדס את JCVI-syn1.0, גרסה סינתטית של תא החיידק הטבעי. תוך שימוש בו כמדריך, הם הכינו רשימה של גנים הידועים כחיוניים, הרכיבו אותם בתא שמרים ואז העבירו את הגנום החדש הזה לתא חיידקי קרוב קרוב שהתרוקן מה-DNA המקורי שלו.

שנתיים לאחר מכן בכנס בניו אינגלנד, ג'יי לנון, ביולוג אבולוציוני מאוניברסיטת אינדיאנה בבלומינגטון, הקשיב להרצאה מבית הספר קלייד האצ'יסון, פרופסור אמריטוס ב-JCVI ​​שהוביל את הצוות שהנדס את התא המינימלי. לאחר מכן, לנון שאל אותו, "מה קורה כשאתה נותן לאורגניזם הזה להשתחרר?" כלומר, מה היה קורה לתאים המינימליים אילו היו נתונים ללחצי ברירה טבעית כמו חיידקים בטבע?

עבור לנון בתור ביולוג אבולוציוני, השאלה הייתה ברורה. אבל אחרי שהוא והאצ'יסון חשבו על זה במשך כמה דקות, התברר שהתשובה לא הייתה.

התא המינימלי "הוא סוג של חיים - זה סוג מלאכותי של חיים, אבל זה חיים דומם", אמר לנון, מכיוון שהוא ממלא את ההגדרה הבסיסית ביותר של חיים כמשהו שמסוגל להתרבות ולגדול. לכן הוא צריך להגיב ללחצים אבולוציוניים בדיוק כפי שעושים גורילות, צפרדעים, פטריות וכל שאר האורגניזמים. אבל ההשערה הגורפת הייתה שהגנום היעיל עלול "לטשטש את יכולתו של האורגניזם הזה להתפתח בצורה אדפטיבית", אמר לנון.

עם זאת, לאף אחד לא היה מושג מה באמת יקרה, מכיוון שחוקרים בדרך כלל הקפידו לשמור על התפתחות מינימלית של תאים. כאשר דגימות של התאים מופצות על ידי JCVI לכל אחת מכ-70 המעבדות שעובדות איתם כעת, הן מועברות בתוליות וקפואות במינוס 80 מעלות צלזיוס. כשאתה מוציא אותם, זה כמו היום הראשון שלהם על כדור הארץ, לנון אמר: "אלה תאים חדשים לגמרי שמעולם לא ראו יום של אבולוציה."

זמן קצר לאחר המפגש ביניהם, האצ'יסון יצר את לנון בקשר עם גלאס, ששיתף דגימות של התאים המינימליים של הצוות שלו עם המעבדה של לנון באינדיאנה. ואז לנון ורועי מוגר-ריישר, תלמידו לתואר שני באותה תקופה, התחילו לעבוד.

בדיקת התאים המעוצבים

הם התחילו בניסוי שמטרתו למדוד את שיעורי המוטציות בתאים המינימליים. הם העבירו שוב ושוב חלק מאוכלוסיית התאים המינימלית ההולכת וגדלה לצלחות פטרי, מה ששחרר את התאים לגדול ללא השפעות מגבילות כמו תחרות. הם גילו שהתא המינימלי עבר מוטציה בקצב דומה לזה של המהונדסים M. mycoides - שהוא הגבוה ביותר מבין כל שיעור המוטציות של חיידקים שנרשם.

המוטציות בשני האורגניזמים היו דומות למדי, אך החוקרים שמו לב שהטיה מוטציונית טבעית הייתה מוגזמת בתא המינימלי. בתוך ה M. mycoides תאים, למוטציה הייתה סבירות גבוהה פי 30 להחליף A או T בקוד הגנטי עבור G או C מאשר להיפך. בתא המינימלי, זה היה פי 100 יותר. ההסבר הסביר הוא שחלק מהגנים שהוסרו במהלך תהליך המינימום מונעים בדרך כלל את המוטציה הזו.

בסדרה שנייה של ניסויים, במקום להביא קבוצה קטנה של תאים, העבירו החוקרים אוכלוסיות צפופות של תאים למשך 300 ימים ו-2,000 דורות. זה אפשר יותר תחרות וברירה טבעית להתרחש, והעדיפה מוטציות מועילות והופעת וריאנטים גנטיים שבסופו של דבר הגיעו לכל התאים.

כדי למדוד את כושרם של התאים, הם חישבו את קצב הגדילה המרבי שלהם כל 65 עד 130 דורות. ככל שהתאים גדלו מהר יותר, כך הם ייצרו יותר תאי בת עבור הדור הבא. כדי להשוות את הכושר של תאים מינימליים שהתפתחו ולא התפתחו, החוקרים גרמו להם להתחרות מול חיידקי האבות. הם מדדו את כמות התאים בתחילת הניסוי ולאחר 24 שעות.

הם חישבו שהתא המינימלי המקורי איבד 53% מהכושר היחסי שלו יחד עם הגנים הלא חיוניים שלו. המינימום "גרם לתא להיות חולה", אמר לנון. אולם עד סוף הניסויים, התאים המינימליים פיתחו את כל הכושר בחזרה. הם יכולים ללכת רגל אל רגל נגד חיידקי אבות.

"זה הצחיק את דעתי," אמר אנתוני וקיארלי, מיקרוביולוג מאוניברסיטת מישיגן שלא היה מעורב במחקר. "הייתם חושבים שאם יש לכם רק גנים חיוניים, עכשיו באמת הגבלת את כמות האבולוציה ש... יכולה ללכת בכיוון החיובי."

עם זאת, כוחה של הברירה הטבעית היה ברור: היא היטיבה במהירות את הכושר אפילו באורגניזם האוטונומי הפשוט ביותר, שהיה לו מעט גמישות למוטציה. כאשר לנון ומוגר-ריישר התאימו לכושר היחסי של האורגניזמים, הם גילו שהתאים המינימליים התפתחו ב-39% מהר יותר מהתאים הסינתטיים. M. mycoides חיידקים מהם הם נגזרו.

הפשרה בין פחד לחמדנות

המחקר היה צעד ראשון "מעורר מחשבה להפליא", אמר וקיארלי. לא ברור מה יקרה אם התאים ימשיכו להתפתח: האם הם יחזירו חלק מהגנים או מהמורכבות שהם איבדו בתהליך המינימום? אחרי הכל, התא המינימלי עצמו הוא עדיין קצת תעלומה. לכ-80 מהגנים החיוניים להישרדותו אין תפקיד ידוע.

הממצאים גם מעלים שאלות לגבי אילו גנים צריכים להישאר בתא המינימלי כדי שהברירה הטבעית והאבולוציה ימשיכו.

מאז 2016, צוות JCVI הוסיף כמה גנים לא חיוניים כדי לעזור לשורות התאים המינימליות לגדול ולהתחלק יותר כמו תאים טבעיים. לפני שהם עשו את זה, JCVI-syn3.0 גדל והתחלק לצורות מוזרות, תופעה שגלאס והצוות שלו חוקרים כדי לראות אם התאים המינימליים שלהם מתחלקים כמו שהתאים הקדמוניים התחלקו.

החוקרים גילו שרוב המוטציות המועילות המועדפות על ידי הברירה הטבעית בניסויים שלהם היו בגנים חיוניים. אבל מוטציה קריטית אחת הייתה בגן לא חיוני שנקרא ftsZ, המקודד לחלבון המווסת את חלוקת התא. כשזה עבר מוטציה M. mycoides, החיידק גדל ב-80%. באופן מוזר, אותה מוטציה בתא המינימלי לא הגדילה את גודלו. זה מראה כיצד למוטציות יכולות להיות פונקציות שונות בהתאם להקשר הסלולרי, אמר לנון.

ב לימוד משלים, אשר התקבל על ידי iScience אך טרם פורסם, קבוצה בראשות ברנהרד פלסון באוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו דיווחה על תוצאות דומות מניסויים בגרסה של אותו תא מינימלי. הם לא מצאו ftsZ מוטציה בתאים המינימליים שהתפתחו, אבל הם כן מצאו מוטציות דומות בגנים אחרים השולטים בחלוקת התאים, תוך שימת דגש על הנקודה שישנן מספר דרכים להשיג תוצאה ביולוגית, אמר פלסון.

הם לא בדקו את גודל התא, אבל בדקו אילו גנים באו לידי ביטוי לפני, במהלך ואחרי פרק האבולוציה. הם הבחינו ב"פשרה בין פחד לתאוות בצע", נטייה שניתן לראות גם בחיידקים טבעיים להתפתח מוטציות בגנים שיעזרו לו לצמוח ולא מוטציות שייצרו יותר חלבונים לתיקון DNA כדי לתקן את השגיאות.

כאן אתה יכול לראות ש"מוטציות נוטות לשקף את התהליכים התאיים הדרושים לשיפור תפקוד", אמר פאלסון.

הדגמה שהתא המינימלי יכול להתפתח כמו תאים עם גנום טבעי יותר הייתה חשובה מכיוון שהיא אימתה "עד כמה הוא מייצג חיים באופן כללי", אמר זיא. עבור חוקרים רבים, כל העניין של תא מינימלי הוא לשמש מדריך שימושי באופן קריטי להבנת תאים טבעיים מורכבים יותר והכללים לפיהם הם פועלים.

מחקרים אחרים מתחילים גם לחקור כיצד תאים מינימליים מגיבים ללחצים טבעיים. קבוצה דיווחה ב iScience בשנת 2021 שתאים מינימליים יכולים לפתח במהירות עמידות לאנטיביוטיקה שונה, בדיוק כמו חיידקים.

לדעת אילו גנים נוטים יותר לעבור מוטציה ולהוביל להתאמות שימושיות יכולה יום אחד לעזור לחוקרים לעצב תרופות המשתפרות במה שהן עושות בגוף עם הזמן. כדי לבנות צורות חיים סינתטיות חזקות בעלות יכולות שונות מאוד, ביולוגים אבולוציוניים וביולוגים סינתטיים חייבים לעבוד יחד, "כי לא משנה כמה אתה מהנדס את זה, זה עדיין ביולוגיה, והביולוגיה מתפתחת", אמר אדאלה.