מחקר מיקרוביום גלובלי נותן השקפה חדשה על סיכוני בריאות משותפים

הגוף שלנו מורכב מכ-30 טריליון תאים אנושיים, אך הם גם מארח כ-39 טריליון תאים מיקרוביאליים. הקהילות השופעות הללו של חיידקים, וירוסים, פרוטוזואה ופטריות במעיים שלנו, בפינו, על העור שלנו ובמקומות אחרים - המכונים ביחד המיקרוביום האנושי - אינן מורכבות רק ממטענים חופשיים ומפתוגנים אורבים. במקום זאת, כפי שמדענים מעריכים יותר ויותר, החיידקים הללו יוצרים מערכות אקולוגיות חיוניות לבריאותנו. גוף מחקר הולך וגדל שמטרתו להבין כיצד שיבושים במערכות העדינות הללו עלולות לגזול מאיתנו חומרים מזינים שאנו זקוקים לו, להפריע לעיכול המזון שלנו, ואולי לעורר צרות של הגוף והנפש שלנו.

אבל אנחנו עדיין יודעים כל כך מעט על המיקרוביום שלנו שאנחנו רק מתחילים לענות על שאלה הרבה יותר מהותית: מאיפה מגיעים החיידקים האלה? האם הם יכולים להתפשט מאנשים אחרים כמו וירוס הצטננות או חיידק קיבה?

כעת, הניתוח הגדול והמקיף ביותר של העברת מיקרוביום אנושי סיפק כמה רמזים חשובים. מחקרים שהובילו גנומיקאים מאוניברסיטת טרנטו באיטליה מצאו רמזים לכך שאורגניזמים מיקרוביומים מדלגים באופן נרחב בין אנשים, במיוחד בקרב אלה שמבלים זמן רב ביחד. הממצאים, פורסם בינואר ב טבע, למלא פערים חשובים בהבנתנו כיצד אנשים מרכיבים את המיקרוביום שלהם ומנסחים אותם מחדש במהלך חייהם.

מדענים אחרים מחאו כפיים למחקר. חוסה קלמנט ליטראן, פרופסור חבר לגנטיקה ומדעי הגנום בבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני, שיבח את העבודה כ"מצטיינת" ואמר שהיא מספקת את המדד הברור הראשון לכמה שיתוף יש לצפות בין בני משפחה או אלה שחיים יחד.

המחקר גם מעורר ספקולציות מסקרנות לגבי האם חיידקים יכולים להעלות או להוריד את הסיכונים שלנו למחלות כמו סוכרת או סרטן - ובכך להביא מימד מועבר למחלות שאינן נחשבות בדרך כלל מדבקות. ל ברט פינליי, פרופסור למיקרוביולוגיה באוניברסיטת קולומביה הבריטית שכתב פרשנות ל מדע בשנת 2020 לגבי האפשרות הזו, הממצאים "הכניסו את המסמר האחרון בארון המתים שאולי אסור לקרוא למחלות לא מדבקות".

גיוון בלתי נתפס

מיקרוביומים הם כמו טביעות אצבע: כל כך מגוונות, עד שלא ניתן יהיה לשני אנשים זהים. הם גם דינמיים להפליא - גדלים, מתכווצים ומתפתחים כל כך במהלך חייו של אדם שהמיקרוביום של התינוק ייראה שונה באופן קיצוני עד שהוא יגדל. קומץ מינים מיקרוביאליים נמצאים ביותר מ-90% מהאנשים בחברות מערביות, אך רוב המינים נמצאים ב-20% עד 90% מהאנשים. (אֲפִילוּ חיידקי Escherichia, שהוא כנראה חיידק המעיים היחיד שרוב האנשים יכולים למנות, נופל בתדירות של 90%. מחקרים מצביעים על כך שלחברות לא-מערביות יש מגוון גדול עוד יותר של חיידקים ומיקרוביומים משתנים יותר.

בתוך אוכלוסייה, לכל שני פרטים שנבחרו באקראי יש בדרך כלל פחות ממחצית ממין המיקרוביום שלהם משותף - בממוצע, החפיפה בהרכב המיקרוביאלי של המעי היא בין 30% ל-35%. מיקרוביולוגים מתווכחים אם יש "ליבה" של מינים מיקרוביאליים שיש לכל האנשים הבריאים, אבל אם זה קיים, זה כנראה אחוז חד ספרתי מהסך הכל.

עם זאת, קביעה באיזו תדירות עוברים חיידקים בין אנשים היא בעיה אדירה הרבה יותר מאשר לחפש מינים. מין בודד יכול להיות מורכב מהרבה זנים שונים, או וריאנטים גנטיים. לכן, החוקרים צריכים להיות מסוגלים לזהות זנים בודדים על ידי התבוננות בגנים בדגימות מיקרוביום. ובמיקרוביום אנושי, בין 2 מיליון ל-20 מיליון גנים מיקרוביאליים ייחודיים עשויים להיות נוכחים, כאשר החיידקים כל הזמן מערבבים מחדש את הגנים שלהם, משתנים ומתפתחים.

זו הסיבה שלמידת התפשטות שלל התאים במיקרוביום הוא "קשה הרבה יותר מאשר ללמוד כיצד לעקוב אחר התפשטות פתוגן אחד", אמר. מיריה ואלס-קולומר, פוסט דוקטורט באוניברסיטת טרנטו והמחבר הראשון על המחקר החדש. עד לאחרונה, איתור זנים דרך אוכלוסייה היה בלתי אפשרי.

ב- 2010, מתי ניקולה סגטה לראשונה החל לנתח מערכי נתונים גנטיים מסיביים עבור פרויקט המיקרוביום האנושי כפוסט דוקטורט באוניברסיטת הרווארד, הכלים הזמינים חסרו את הרזולוציה הדרושה כדי לאתר אילו מינים נמצאים במיקרוביום של אנשים. הם יכלו לזהות את הקבוצה הטקסונומית הכללית שאליה שייך מיקרואורגניזם, אבל זה היה כמו לצמצם את מיקומו של מישהו למערב התיכון של ארה"ב.

במהלך השנים הבאות, מעבדות שונות מצאו עדויות לכך שאינטראקציה חברתית וחיים בסמיכות השפיעו על מיקרוביומים של פרימטים ועכברים. מחקרים על בני אדם שנערכו על אוכלוסיות מבודדות יחסית בפפואה גינאה החדשה ובמקומות אחרים נמצאו גם חתימות של שיתוף חיידקים. חלקם אפילו מצאו עקבות של אפשרי העברה מחיות מחמד. אבל בגלל המגבלות של המחקרים האלה, לא היה ברור כמה שידור מתרחש והאם זה קרה בכל מקום באותה מידה.

זה השתנה לאחר שסגאטה הקים את המעבדה שלו באוניברסיטת טרנטו בשנת 2013. הוא והצוות שלו החלו ליצור ולשכלל כלים מטאגנומיים שיכולים להבחין בין זנים מאותו המין, מה שאיפשר לחקור העברת מיקרוביום ביתר פירוט.

Segata החלה לבחון את השאלה הזו בשנת 2018 על ידי ניתוח החיידקים של אמהות ותינוקותיהן. ממצאי הקבוצה שלו וכמה מחקרים אחרים אישרו חשדות מוקדמים יותר לפיהם יש כמות עצומה של העברה מאם לתינוק, כך שהאם "מטביעה את המיקרוביום בלידה", אמר סגאטה. עבודות אחרונות הראו שאמהות ממשיכות לעשות זאת לעצב את המיקרוביום של תינוקותיהם במהלך השנים הספורות.

אבל המגוון של המיקרוביום משתנה באופן משמעותי בין ילדות לבגרות, ולכן תורשה מוקדמת זו מאמהות "איננה מסבירה את החיידקים שאנו רואים במבוגרים", אמר סגאטה. בניסויי המשך, החוקרים שללו במידה רבה את האפשרות שהחיידקים החדשים הגיעו מהמזון שאנשים אכלו, מכיוון שהחיידקים האלה לא הצליחו להתיישב היטב במעיים.

אז "זה חייב להיות שידור", אמר סגאטה. "זה חייב להיות שמה שיש לנו במעיים מגיע מהבטן של אנשים אחרים."

שיתוף עם המשפחה והחברים

לצורך הניתוח הגלובלי החדש של מיקרוביום, Segata, Valles-Colomer ועמיתיהם חידדו את הכלים שלהם מספיק כדי לזהות מינים לא ידועים בעבר וזנים שונים של אותו מין. באמצעות כלים אלו, הם בחנו יותר מ-9,700 דגימות של צואה ורוק מ-20 מדינות בחמש יבשות, המייצגות קהילות בעלות אורח חיים מגוון מאוד ומכסות את כל טווח החיים של האדם וסידורי חיים רבים ושונים. הם עקבו אחר יותר מ-800,000 זנים של חיידקים בין משפחות, שותפים לדירה, שכנים וכפרים וחישבו איזה אחוז מהמינים המשותפים הם אותו זן.

כפי שציפו, הם גילו שהחלק הגדול ביותר של זנים התרחש בין אמהות לתינוקות בשנה הראשונה לחייהם - כ-50% מהמינים המשותפים שנמצאו במעיים של התינוקות היו זנים שהתפשטו מהאם. השפעתה של האם פחתה עם הזמן - ירדה מ-27% בגיל 3 ל-14% עד גיל 30 - אך לא נעלמה. כמה קשישים בסין הראו שעדיין חולקים זנים עם אמהותיהם בן המאה שנותרו בחיים.

בעד וינה טנג'ה, אימונולוג ב- Mayo Clinic שלא היה מעורב במחקר, אחד הדיווחים המפתיעים יותר בממצאים היה שלמרות שתינוקות שנולדו בנרתיק חלקו יותר זנים עם אמם מאשר תינוקות שנולדו בחתך קיסרי, ההבדל הזה נעלם בשלושה גיל שנים. "אנשים עושים מזה עניין גדול" שתינוקות שנולדו דרך חתך קיסרי עשויים להיות בסיכון גבוה יותר למחלות מסוימות, אמרה. אבל הממצאים מצביעים על כך שאולי זה "לא צריך להיות דבר גדול".

(השקפה זו אוששה על ידי מחקר חדש פורסם החודש ב מארח תא ומיקרוב. הוא מצא שתינוקות שנולדו דרך חתך קיסרי קיבלו פחות מהמיקרוביום של אמם מאשר תינוקות שנולדו בנרתיק, אבל הם לא החמיצו כי הם קיבלו יותר חיידקים מחלב אם.)

ככל שאנו מתבגרים, חלק ניכר מהמיקרוביום שלנו ממשיך להגיע מהאנשים שאנו חיים איתם או לידם. באופן לא מפתיע, המחקר של Segata ועמיתיו מצא כי בני זוג ושותפים אינטימיים פיזיים אחרים חלקו הרבה חיידקים: 13% ממין המעי שהם חלקו היו מאותו זן, וכך גם 38% ממין הפה המשותף שלהם.

אבל אנשים שחיו יחד באופן אפלטוני לא היו הרחק מאחור, עם 12% עבור מיני מעיים משותפים ו-32% עבור מינים משותפים בפה. הסיבה לכך היא שכפי שגילו סגטה, ואלס-קולומר והצוות שלהם, הקובע החשוב ביותר לשידור היה זמן הבילוי המשותף. אנשים שחיו תחת קורת גג אחת חלקו את מרבית הזנים, אבל אפילו אנשים שחיו באותו כפר נטו להיות בעלי יותר זנים משותפים מאשר אנשים המופרדים על ידי מרחקים גדולים יותר. תדירות שיתוף הזנים הייתה עקבית בחברות שונות, אך הצוות אכן אישר ממצאים קודמים לפיהם אנשים במדינות לא-מערביות נוטים להיות בעלי מיקרוביומים מגוונים יותר.

החוקרים מצאו גם כי זנים משותפים עלולים ללכת לאיבוד עם הזמן. לתאומים שגדלו יחד הייתה כ-30% שיתוף זנים שירד לכ-10% לאחר 30 שנות חיים בנפרד.

Segata חושב שסביר להניח שרוב הזנים האחרים של מינים משותפים מגיעים גם מאנשים אחרים - בעיקר ממגעים קרובים כמו חברים או עמיתים לעבודה, אבל אולי גם מאנשים שאנו פוגשים הרבה יותר בקצרה ובסתמית. (עם זאת, חיות מחמד, ככל הנראה, אינן תורמים בגדול: סגאטה אמר שבעלי חיים מאכלסים בעיקר מינים מיקרוביאליים שבדרך כלל אינם מתיישבים או נמשכים בנו.)

הממצאים הם העדויות החזקות ביותר עד כה לכך שאנו חולקים חלקים מהמיקרוביום שלנו עם האנשים שאיתם אנו מבלים הכי הרבה זמן. העובדה שהמחברים הצליחו לראות את דפוס ההעברה הזה על פני הגלובוס, ולא רק באוכלוסיה אחת, הייתה "מדהימה", אמרה אילנה בריטו, פרופסור חבר להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת קורנל. מערכי הנתונים הללו רועשים ביותר, עם מוטציות רבות המתרחשות באורגניזמים השונים הללו, היא הוסיפה. אבל הצוות חשף בהצלחה את "האות מעבר לרעש".

לא ברור כיצד אורגניזמים של מיקרוביום מתפשטים בין אנשים. נשיקות ומין מסבירים חלק מזה, אבל חיידקים יכולים להיות מועברים גם דרך טיפות שנפלטו על ידי שיעול והתעטשות, או שהם יכולים להיקלט ממשטחים מזוהמים. יש גם עוד הרבה מה ללמוד על אילו חיידקים מופצים בקלות רבה יותר מאחרים. תשובה לשאלה זו היא קריטית להבנת ההשלכות של הרעיון שאורגניזמים מיקרוביומים יכולים להתפשט.

הפצת בריאות או מחלות

כעת, לאחר שמידת השיתוף חשפה את דפוסי התפוצה של חיידקים ייחודיים, אנו יכולים לבחון מה קורה במחלות. "במובן הזה, אני חושב שהעבודה הזו היא באמת בסיסית", אמר קלמנט.

מחלות מסוימות שאינן נחשבות בדרך כלל מדבקות עלולות להיות בעלות היבט מדבק. לימודים נמצא שלאנשים רבים עם מחלות שאינן מתפשטות מאדם לאדם יש מיקרוביום שנראה כ"דפוק", אמר פינליי.

כמה החיידק זנים, למשל, עשויים לשחרר רעלים שעלולים להגביר את הסיכון לסרטן. אנשים עם סרטן מעי גס מסוימים שהמיקרוביום שלהם מכיל יותר של א Fusobacterium מינים נוטים להיות בעלי א פרוגנוזה גרועה יותר ותוצאות גרועות יותר עם הטיפול. חיידקי מעיים המשפיעים על רמות הגלוקוז והאינסולין בגוף נקשרו להשמנה ולמצבים כמו תסמונת מטבולית אפילו סוכרת סוג 2. מיקרוביום מעי לא מאוזן נקשר לניוון עצבי, ומשערים שהוא עשוי למלא תפקיד במצבי מוח כמו מחלת אלצהיימר.

"אם המחלות הללו תלויות לפחות חלקית במיקרוביום, ואז המיקרוביום מועבר לפחות חלקית, אז המחלות הללו הופכות לפחות חלקיות להעברה", אמר סגאטה.

אבל "להבין את הכמות שאליה תורם מיקרוביום מסוים לסיכון [מחלה], זו השאלה הקשה", אמר קלמנט. אפילו רוב המחקרים שמוצאים קשרים כאלה לא יכולים להפריע אם החיידקים גורמים למחלה או פשוט מוצאים שקל יותר ליישב אדם בסיכון למחלה.

אם חיידקים "רעים" שמעלים את הסיכון לבעיות בריאות שאינן מדבקות יכולים להיות מועברים בין אנשים, אז בתיאוריה חיידקים "טובים" שמפחיתים את הסיכונים הללו יכולים להיות גם כן. כמה מחקרים מצביעים על כך שחיידקים יכולים להגן, במיוחד בתחילת החיים, מפני מצבים כמו אסטמה ואלרגיות. שיתוף בכוונה פיסות של מיקרוביום בריא, כגון דרך השתלות צואה, הוכיח את עצמו כמוצלח בצורה מדהימה בטיפול במחלות וזיהומים מסוימים כמו זה של החיידקים Clostridium difficile.

התפתחנו כדי לשמור על אוכלוסיות החיידקים שלנו כי אנחנו מאוד מרוויחים מהן, אמר ינס וולטר, פרופסור לאקולוגיה, מזון ומיקרוביום באוניברסיטת קולג' קורק וב-APC Microbiome Ireland. זו הסיבה שוולטר לא משוכנע מההשערה שהחיידקים המשותפים שלנו עשויים לגרום למחלות והוא נמשך יותר לרעיון ההפוך, הנקרא לפעמים "חברים ותיקים" או השערת היגיינה. הוא מציע שלאורך האבולוציה, ייתכן שהמיקרוביום שלנו סייע לאמן את התגובות של מערכת החיסון שלנו. הגידול המודרני בשימוש באנטיביוטיקה ובחומרי חיטוי והניקיון הכללי המוגבר שלנו עלולים אם כן לשנות את ההרכב של המיקרוביום וליצור נקודות תורפה בריאותיות נוספות עבורנו.

בהשוואה למאה שנה, "אנחנו בהחלט לא מפיצים חיידקים בקלות רבה יותר בעולם של היום," אמר וולטר. מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, דלקת מפרקים שגרונית וסוכרת מסוג 1 - כולן נחשבות להפרעות אימונולוגיות ולא למחלות מדבקות - נפוצות יותר בחברות מערביות הנוטות להשתמש באנטיביוטיקה ובחומרי חיטוי באופן נרחב.

ההשפעות המועילות או המזיקות של שיתוף עשויות להיות תלויות במינים ובזנים המשותפים, וזה עדיין קצת קופסה שחורה. עלינו לשקול, אמר בריטו, שאולי לא אורגניזמים בודדים במיקרוביום שלנו משפיעים על הבריאות שלנו, אלא קהילות שלהם שמועברות יחד. אורגניזמים מסוימים עשויים להיות חשובים יותר בהקשר קהילתי אחד מאשר בהקשר אחר.

Segata, Valles-Colomer והצוות שלהם ניתחו רק אנשים בריאים במחקרם, אך במחקרם המתמשך, הם מיישמים את הכלים המטאנומיים שלהם על מערכי נתונים מאנשים עם מחלות כדי לראות אם הממצאים הללו מאירים את הקשרים בין בריאות למיקרוביום.

הם גם דוגמים כעת נתונים משלושה מעונות יום - מתינוקות והוריהם, אחים, חיות מחמד ומורות. החוקרים מקווים להבין כיצד החיידקים מועברים וכמה זמן לוקח לחיידקים ספציפיים במעיים ובפה לקפוץ בין אנשים.

מעקב אחר התפשטות של אורגניזמים מיקרוביום הוזנח במשך זמן רב כי "לא חשבנו שתהיה לזה כל כך השפעה על הבריאות שלנו", אמר ואלס-קולומר. כעת, כשיש לנו את הטכניקות לחקור את המיקרוביום, "אנחנו רואים שהוא קשור כמעט לכל מחלה."

הערת העורך: מחקר של Segata וקבוצתו קיבל מימון מה- קרן סימונס, שגם מממנת זאת מגזין עצמאי מבחינה עריכה. להחלטות המימון של קרן סימונס אין השפעה על הסיקור שלנו.