המחקר הגנטי הגדול ביותר עד כה חושף פרופילי DNA המובילים לסרטן

חותמת זמן: 26 באפריל 2022 10:00
צומת המקור: 1281605
ויזואליזציה של נתונים גנומיים גדולים ביוטכנולוגיה הפקולטה SU

סרטן הוא כמו פתיתי שלג זדוניים. כל אחד מכיל קבוצה ייחודית של מוטציות בגנים שלו, והופכים אותם בהדרגה לצד האפל. בסופו של דבר, ללא התחשבות בשכניהם, תאים שעברו מוטציה הורסים רקמות, איברים וחיים.

אבל מערכת המוטציות הגנטיות שלהם - חתימה - יכולה להיות גם הנפילה שלהם. כמו טביעות אצבע או דנ"א שנותרו בזירת פשע, אנו יכולים להשתמש בחתימות הללו כדי לצוד תאים סרטניים, למסמר את האשמים בתרופות תוך השארת תאים תמימים ובריאים לבדם.

המפתח הוא מסד נתונים המתעד את החתימות הללו. טביעות אצבע הן חסרות תועלת אם אין מה להשוות אותן נגדן. חיפוש עצי משפחה לא יהיה אפשרי ללא אתרי גנאלוגיה בקוד פתוח. באופן דומה, כדי לרדוף אחרי טרוריסטים ביולוגיים כמו סרטן, אנחנו צריכים ספר שלם של אשמים במוטציות גנטיות בתור התייחסות.

הרגע קיבלנו את זה. במחקר מאסיבי מכסה למעלה מ-12,000 גידולים, צוות מבריטניה מיפה שינויים גנטיים שמובילים תאים נורמליים להתפתח לסרטניים. מערך אוצר תפס "טביעות אצבע" גנטיות ייחודיות של סוגי סרטן נפוצים, אך גם מוטציות בודדות נדירות המשקפות את ההיסטוריה של האדם.

המחקר והקטלוג שהתקבל הוא הגדול מסוגו. בהשוואה בין אטלס המוטציות החדש למחקרים קודמים, הצוות מצא 58 חדשים, שהצביעו על שינויים גנטיים פוטנציאליים וגורמי אורח חיים המניעים סרטן. לאחר מכן הם פיתחו אלגוריתם להתאים חתימות מוטציות במסד הנתונים לדגימות רקמות חדשות, ובנו מערכת חקירה שלמה של זירת פשע לבדיקת סרטן.

"הסיבה שחשוב לזהות חתימות מוטציות היא משום שהן כמו טביעות אצבע בזירת פשע - הן עוזרות לאתר אשמים בסרטן." אמר המחברת הראשית של המחקר, ד"ר סרינה ניק-זיינאל מאוניברסיטת קיימברידג'. "לחלק מהחתימות המוטציות יש השלכות קליניות או טיפוליות - הן יכולות להדגיש חריגות שעשויות להיות ממוקדות בתרופות ספציפיות או עשויות להצביע על 'עקב אכילס' פוטנציאלי בסוגי סרטן בודדים."

המפנה

יש לנו בערך 30 מיליארד תאים בגופנו. עם הגיל, הגנום של כל תא משנה לאט לאט את אותיות ה-DNA שלו.

"כרגע כל תא בגוף שלי צובר מוטציות, אז אם הם יחיו מספיק זמן זה יהיה בלתי נמנע שהם יפתחו גידול בסופו של דבר." אמר ניק-זיינאל. "אחרי שאמרתי את זה, בואו נזכור שבן אדם מורכב מ-30 מיליארד תאים, כולם צוברים מוטציות, ורק אחד מהם יתחיל סרטן במהלך חיי. זה מדהים."

אז למה כמה תאים נורמליים מתקלקלים?

אנחנו יודעים כבר עשרות שנים שעריכות העתקה ל-DNA יכולות להפעיל גנים אונקוגניים - או פרו-סרטניים - תוך כיבוי גנים שבדרך כלל מגנים מפני תהליך זה. תאים סרטניים גם מתחלקים לעתים קרובות יותר מאשר תאים רגילים. תגליות אלו הובילו לטיפולים רבי עוצמה, כולל כימותרפיה ואימונותרפיה.

אבל התובנות האלה גסות יחסית, כמו ציור הנוף הגנומי של הסרטן במשיכת מכחול רחבה; מעט אינדיבידואליות מחלחלת פנימה. ועם סרטן, הייחודיות של המארח וגם של הדפוס של מוטציות גנטיות חשובות.

הזן חתימות מוטציות.

כאן, ההתמקדות היא בשינויים באותיות המדויקות של DNA כאשר תא הופך לסרטני. לסוגי סרטן שונים יש מוטציות ברורות תוך שיתוף של מאפיינים משותפים מסוימים. חתימות אלה לוכדות הן את ההרגלים של המארח - למשל, אם הם מעשנים - והן את הסרטן עצמו, כגון אי יכולת לתקן DNA פגום.

במילים אחרות, חתימה מוטציונית לוכדת דפוס מסוים של שינויים ותיקונים באותיות DNA לכדי טביעת אצבע אישית מאוד של הסרטן של אדם. בדומה לטביעות אצבע בפועל, יש קווי דמיון בין אנשים שונים וסוגי סרטן. המחקר נקט במסלול חכם: ראשית, הם צדו חתימות נפוצות בסרטן מאיברים ואנשים שונים. לאחר מכן הם חקרו חתימות בין איברים, ובסופו של דבר מצאו 120 חתימות מפתח מוטציות הנפוצות בכל סוגי הסרטן של המחקר.

התהליך הוא כמו לצלם תמונות של פרצופים שונים, אבל בסופו של דבר לשלב אותם יחד כדי למצוא מאפיינים משותפים, תוך הדגשת הבדלים.

לצוות היה מזל עם נכס עצום: ה 100,000 Genomes Project של Genomics England, שרצף את כל הגנום של עשרות אלפי אנשים. "יש לו מספר גדול יותר של רצפים של גנום שלם מאשר פרויקטים קודמים של ריצוף סרטן מרכזיים", אמר ד"ר דויד סוטס במרכז המחקר למדעי הטבע בבודפשט, שלא היה מעורב במחקר. "מכיוון שהמנגנון מאחורי חתימות רבות עדיין לא ידוע, המחקר... מספק גם קרקע פורייה לחקירה נוספת."

קשת של מוטציות

יחד, הצוות בדק עבור שינויים באותיות DNA בודדות או כפולות ב-12,222 דגימות סרטן. מערך הנתונים שהתקבל היה חיה להרוג. כדי לדוג חתימות מוטציות, הם פיתחו שיטה חישובית המנתחת מוטציות נפוצות מאלה נדירות יותר. כבדיקת שפיות, הצוות אימת את הממצאים שלהם על ידי התאמת הנתונים משני מסדי נתונים בקוד פתוח, שכל אחד מהם מכיל כ-3,000 דגימות סרטן.

[בחנו] "אלפי ואלפי מוטציות, וזה נותן לנו הרבה כוח להיות מסוגלים להסתכל על דפוסים על פני דגימות של חולים", אמר ניק-זיינאל.

עבור כל איבר, הצוות מצא רק 5 עד 10 חתימות נפוצות, המצביעות על חוט משותף בסוגי סרטן שניתן לצרף לטיפול טוב יותר. בהתאמת חתימות בין איברים, הם מצאו 58 טביעות אצבע חדשות, שהושוו לניסיון עולמי קודם תיעוד מוטציות סרטן. חלקם היו נפוצים בקרב חולים; אחרים ייחודיים יותר, מגניבים את אופי "פתיתי השלג" של סרטן.

עם עבודת בילוש נוספת, הם חיפשו גורמים אפשריים לחתימות המוטציות. כמה אשמים כבר היו מוכרים היטב: ניפ-טאקים שפוגעים ביכולת ה-DNA לתקן את עצמו לאחר הפסקה.

אחרים חשפו נזק אניגמטי יותר. חתימה אחת לגידולי מוח, למשל, הייתה דומה באופן מפתיע לדגימות שהופצצו באור UV. חשיפה לפלטינה התאימה לסוגים רבים של סרטן, כולל סרטן שחלות, קיבה וסרטן השד. חתימה נוספת, המכונה SBS4 (כן, אין להם את השמות הכי קליטים) קשורה מאוד לשימוש בטבק, אבל עם התאמה מפתיעה לסרטן השד והמעי הגס - פוטנציאלית, יעד לפיתוח תרופות להרוג מספר ציפורים במכה אחת.

בדומה לצבעים, ניתן לשלב חתימות מוטציות לספקטרום - קשת בענן של פרופילי מוטציה שונים. אם זה נשמע מורכב, זה בגלל שסרטן הוא מורכב ביותר. חתימות שונות יכולות לעזור לנו לפרק מתכון גנטי מורכב וסרטני כדי שנוכל להבין אותו ובתורנו לדעת כיצד לשלוט בו.

מה הלאה?

טביעת אצבע של גנום סרטן לא בדיוק מושך את העין, אבל בסיס הנתונים יכול להניע את הדור הבא של טיפולי סרטן.

כמות המידע מדהימה - אפילו המחברים הודו שהרימו ידיים לניתוחים נוספים. במקום זאת, הם פיתחו והוציאו אלגוריתם שמתאים נתונים גנטיים חדשים של סרטן למערך הנתונים. התוכנה המכונה FitMS, או Signature Fit Multi-Step, נוקטת באותה גישה כמו המחקר: התאמת חתימות לנפוצות תחילה, ולאחר מכן הרחבת ההיקף לזיהוי חתימות נדירות נוספות.

הכלי זמין באופן חופשי כך שרופאים יכולים להתאים דגימת רקמה חדשה למסד הנתונים. תהליך "התאמת חתימה" זה יכול, בתיאוריה, לאבחן ולהתאים את הטיפול בסרטן של המטופל לקבוצת המוטציות הספציפית שלו.

"מחקר זה מראה עד כמה בדיקות רצף גנום שלם יכולות להיות חזקות במתן רמזים לאופן שבו הסרטן עשוי להתפתח, כיצד הוא יתנהג, ואילו אפשרויות טיפול יעבדו הכי טוב." אמר מישל מיטשל מחקר הסרטן בבריטניה.

תמונת אשראי: זיטה / Shutterstock.com

בול זמן:

עוד מ רכזת הסינגולריות