עם עיניו הסקרניות, החוטם הפרוותי והעור השופע שלו, העכבר - המכונה שיאו ג'ו, או במבוק הקטן - יושב בזריזות על גבעול במבוק, ויוצר תנוחה יפה למצלמה. אבל העכבר הזה לא קיים בטבע.
שיאו ג'ו, שנעשה במעבדה בבייג'ינג, פורץ את הגבול של מה שאפשרי להנדסה גנטית וביולוגיה סינתטית. במקום להכיל את 20 זוגות הכרומוזומים הרגילים, לעכבר ולעוקבות אחיו יש רק 19 זוגות. שני נתחים של כרומוזומים שונים התמזגו באופן מלאכותי זה לזה בניסוי נועז ששאל: במקום לצבוט אותיות DNA בודדות או גנים מרובים, האם נוכל לכוונן מחדש ספר משחק גנומי קיים בסיטונאי, לערבב בו זמנית בלוקים מסיביים של חומר גנטי?
זה רעיון צילום ירח. אם הגנום הוא ספר, עריכת גנים היא כמו עריכת עותקים - שינוי שגיאות הקלדה פה ושם, או תיקון שגיאות דקדוקיות מרובות עם שינויים בקפידה.
הנדסה ברמת הכרומוזום היא חיה אחרת לגמרי: זה כמו לארגן מחדש מספר פסקאות או להעביר חלקים שלמים של מאמר ובו זמנית לקוות שהשינויים מוסיפים יכולות שניתן להעביר לדור הבא.
תכנות מחדש של החיים הוא לא קל. הרכב ה-DNA של Xiao Zhu בנוי מאותיות גנטיות שכבר עברו אופטימיזציה על ידי עידנים של לחץ אבולוציוני. אין זה מפתיע שהתעסקות עם ספר גנומי מבוסס לעתים קרובות מביאה לחיים שאינם ברי קיימא. עד כה, רק שמרים שרדו את החזרת הכרומוזומים שלהם.
אל האני מחקר חדש, פורסם ב מדע, אפשרה את הטכנולוגיה לעכברים. הצוות התמזג באופן מלאכותי חלקים מכרומוזומי עכברים. זוג מתמזג אחד עשוי מכרומוזומים ארבע וחמש הצליח לתמוך בעוברים שהתפתחו לעכברים בריאים - אם התנהגו בצורה מוזרה משהו. למרבה הפלא, אפילו עם המעבר הטקטוני הזה לגנטיקה הרגילה שלהם, העכברים יכלו להתרבות ולהעביר את המוזרויות הגנטיות המהונדסות שלהם לדור שני של צאצאים.
"לראשונה בעולם, השגנו סידור מחדש כרומוזומלי מלא ביונקים, ויוצרים פריצת דרך חדשה בביולוגיה סינתטית." אמר מחבר המחקר ד"ר ווי לי באקדמיה הסינית למדעים.
במובן מסוים, הטכניקה מחקה אבולוציה במהירות עצומה. בהתבסס על הנתונים הקיימים על שיעורי המוטציות, סוג ההחלפה הגנטית שהוצג כאן בדרך כלל ייקח מיליוני שנים להשיג באופן טבעי.
המחקר לא מושלם. כמה גנים בעכברים המהונדסים היו מכוונים בצורה חריגה, דומה לדפוס הנראה בדרך כלל בסכיזופרניה ואוטיזם. ולמרות שהעכברים גדלו לבגרות ויכלו להוליד גורים בריאים, שיעור הילודה היה נמוך בהרבה מזה של בני גילם הלא מהונדסים.
למרות זאת, המחקר הוא סיור דה כוח, אמר הביולוג האבולוציוני ד"ר הרמיט מאליק במרכז הסרטן פרד האצ'ינסון בסיאטל, שלא היה מעורב במחקר. כעת יש לנו את "ערכת הכלים היפה" הזו להתמודד עם שאלות בולטות בנוגע לשינויים גנומיים בקנה מידה גדול יותר, שעלול לשפוך אור על מחלות כרומוזומליות.
רגע, מה זה שוב כרומוזומים?
העבודה נוגעת לספר המשחק הגנטי הוותיק של אבולוציה לבניית מינים חדשים.
בואו נגבה. הגנים שלנו מקודדים בשרשראות סליל כפולות של DNA, הדומות לסרטים שצפים בתוך התא. זה לא חסכוני במקום. הפתרון של הטבע הוא לעטוף כל שרשרת סביב סליל חלבון, כמו פרוסות פרושוטו מסובבות מעל מקל מוצרלה. פיתולים נוספים אורזים את המבנים הללו לפאקים זעירים - חרוזים ציוריים על חוט - שלאחר מכן עוטפים אותם בכרומוזומים. במיקרוסקופ הם נראים בעיקר כמו האות X.
כל מין נושא מספר מוגדר של כרומוזומים. תאים אנושיים - מלבד זרע וביצית - כולם מכילים 46 כרומוזומים בודדים המסודרים ב-23 זוגות, שהועברו בירושה מכל הורה. לעכברי מעבדה, לעומת זאת, יש רק 20 זוגות. קבוצת הכרומוזומים השלמה נקראת קריוטיפ, הנגזרת מהמילה היוונית "גרעין" או "זרע".
ערבוב והתאמת כרומוזומים כבר מזמן חלק מהאבולוציה. על פי ההערכות הנוכחיות, מכרסם בדרך כלל צובר בערך 3.5 סידורים מחדש של כרומוזומים בכל מיליון שנים; חלקים מסוימים נמחקים, אחרים משוכפלים או מערבבים. עבור פרימטים, קצב השינוי הוא כמחצית מזה. תזוזה סביב גושי כרומוזומים עשויה להיראות דרסטית עבור כל חיה, אך כאשר היא מתקיימת, השינויים סוללים את הדרך להתפתחות מינים שונים לחלוטין. הכרומוזום השני שלנו, למשל, התמזג משני כרומוזום נפרדים, אך השינוי אינו קיים בגורילה, בת דודתנו האבולוציונית הקרובה.
המחקר החדש נועד לעשות אחד טוב יותר מאבולוציה: באמצעות הנדסה גנטית, הוא שאל, האם נוכל לתמצת מיליוני שנים של אבולוציה לכמה חודשים בלבד? זה לא נועד רק לסקרנות מדעית: מחלות כרומוזומים עומדות בבסיס כמה מהחידות הרפואיות הקשות ביותר שלנו, כמו לוקמיה בילדות. מדענים הפעילו בעבר סידור מחדש של כרומוזומים באמצעות קרינה, אך התוצאות לא היו ניתנות לשליטה בקלות, מה שאיפשר לבעלי החיים ללדת צאצאים חדשים. כאן, ביולוגים סינתטיים נקטו בגישה ממוקדת יותר.
הצעד הראשון הוא להבין מדוע הכרומוזומים עמידים לשינויים גדולים בארגון שלהם. כפי שמתברר, שיהוק גדול בהחלפת - או איחוי - נתחי כרומוזום הוא מוזרות ביולוגית הנקראת הטבעה.
אנו מקבלים כרומוזומים משני ההורים, כאשר כל סט מכיל גנים דומים. עם זאת, רק סט אחד מופעל. אופן הפעולה של תהליך ההחתמה נותר מסתורי, אך אנו יודעים שהוא מכסה את יכולתם של תאים עובריים להתפתח למספר סוגים של תאים בוגרים ומגביל את הפוטנציאל שלהם להנדסה גנטית.
חזרה ב 2018, אותו צוות מצא שמחיקת שלושה גנים יכולה לעקוף את התוכנית הביוכימית המוטבעת בתאי גזע. כאן, הם השתמשו בתאי גזע "לא נעולים" אלה כדי להדביק גנטית שני זוגות כרומוזומים.
תחילה הם שמו את עיניהם בכרומוזום אחד ושני, השניים הגדולים ביותר בגנום העכבר. באמצעות CRISPR, הצוות חתך לגזרים את הכרומוזומים, ואיפשר להם להחליף נתחים גנטיים ולהיווצר מחדש למבנים גנטיים יציבים. תאים שהכילו את השינוי בכרומוזום הוזרקו לאחר מכן לתוך ביציות - תאי ביצה. העוברים שהתקבלו הושתלו בעכברים נקבות פונדקאיות כדי להתבגר עוד יותר.
ההחלפה הייתה קטלנית. הכרומוזום המלאכותי, עם כרומוזום שני ואחריו כרומוזום 2, או 1+12, הרג את העובר המתפתח רק 1 ימים לאחר ההתעברות. לאותם שני כרומוזומים שהתמזגו בכיוון ההפוך, 2+19, היה מזל טוב יותר, והניבו גורים חיים עם XNUMX זוגות כרומוזומים בלבד. העכברים התינוקים היו גדולים באופן חריג לגודלם, ובכמה בדיקות נראו מודאגים יותר מבני גילם הרגילים.
ניסוי שני של היתוך כרומוזומים הצליח טוב יותר. כרומוזומים 4 ו-5 קטנים בהרבה בגודלם, והעובר שנוצר - המכונה 4+5 - התפתח לגורי עכברים בריאים. למרות שגם חסרו זוג כרומוזומים, הם נראו נורמליים באופן מפתיע: הם לא היו חרדים כל כך, היו בעלי משקל גוף ממוצע, וכשהתבגרו, הביאו לעולם גורים שגם הם חסרו זוג כרומוזומים.
במילים אחרות, הצוות הנדס קריוטיפ חדש בזן יונק שניתן להעבירו לדורות.
עולם ביולוגיה סינתטית חדש לגמרי?
בעיני מאליק, הכל עניין של קנה מידה. על ידי התגברות על בעיית ההחתמה, "העולם הוא הצדפה שלהם באשר להנדסה גנטית", הוא אמר ל המדען.
המטרה הבאה של הצוות היא להשתמש בטכנולוגיה כדי לפתור מחלות כרומוזומליות קשות במקום לעצב מינים מוטנטיים. אבולוציה מלאכותית בקושי מעבר לפינה. אבל המחקר אכן מציג את יכולת ההסתגלות המפתיעה של גנומים של יונקים.
"אחת המטרות בביולוגיה סינתטית היא ליצור חיים רב-תאיים מורכבים עם רצפי DNA מעוצבים", כתבו המחברים. "היכולת לתמרן DNA בהיקפים גדולים, כולל ברמת הכרומוזומים, היא צעד חשוב לקראת מטרה זו."
קרדיט תמונה: האקדמיה הסינית למדעים
