הַפתָעָה! גופינו הסתירו סוס טרויאני לטיפול גנטי

הטבע מסתיר פריצות דרך רפואיות מדהימות.

לקחת CRISPR, כלי עריכת הגנים הטרנספורמטיבי. היא נוצרה בהשראת מערכת הגנה חיסונית נמוכה של חיידקים ושיתפה פעולה לערוך את הגנים שלנו לטיפול במחלות תורשתיות, לחזק טיפולי סרטן, או אפילו להאריך את תוחלת החיים. כעת, ד"ר פנג ג'אנג, אחד מחלוצי CRISPR, חוזר עם יצירה נוספת שיכולה לשחרר את הדור הבא של ריפוי גנטי ו חיסוני RNA. רק שהפעם הצוות שלו הסתכל עמוק בתוך הגוף שלנו.

עוצמתיים ככל שיהיו, טיפולי DNA ו-RNA צריכים לתפוס טרמפ לתוך התאים שלנו כדי לעבוד. מדענים בדרך כלל קוראים לוקטורים ויראליים - כלי מסירה העשויים מוירוסים בטוחים - או ננו-חלקיקי שומנים, כתמים קטנים של שומן מגן, כדי לכסות חומר גנטי חדש ולהכניס מנהרה לתאים.

הבעיה? הגוף שלנו אינו מעריץ גדול של חומרים זרים - במיוחד כאלה שמעוררים תגובה חיסונית לא רצויה. יתרה מכך, מערכות הלידה הללו אינן מעולות עם מיקוד ביולוגי, ולעתים קרובות רוחשות את כל הגוף במקום להתמקד באזור הטיפול. "בעיות לידה" אלו הן חצי מהקרב לרפואה גנטית יעילה עם מעט תופעות לוואי.

"הקהילה הביו-רפואית פיתחה טיפולים מולקולריים רבי עוצמה, אך העברתם לתאים בצורה מדויקת ויעילה היא מאתגרת." אמר ג'אנג במכון ברוד, במכון מקגוורן וב-MIT.

הזן שלח. פלטפורמת המסירה החדשה, מתואר ב מדע, מסנוור בכושר ההמצאה שלו. במקום להסתמך על ספקים זרים, SEND (sאלקטיבי eאנדוגני הnהתהוות לתא delivery) מצווה חלבונים אנושיים לייצור כלי שילוח שמעבירים אלמנטים גנטיים חדשים. בסדרה של בדיקות, הצוות הטמיע מטען RNA ורכיבי CRISPR בתוך תאים מתורבתים בצלחת. התאים, שפעלו כמפעלי אריזה, השתמשו בחלבונים אנושיים כדי לעטוף את החומר הגנטי, ויצרו כלים זעירים דמויי בלון שניתן לאסוף אותם כטיפול.

אפילו מוזר יותר, המקור של החלבונים האלה מסתמך על גנים ויראליים שבויתו לפני עידנים על ידי הגנום שלנו באמצעות האבולוציה. מכיוון שהחלבונים הם אנושיים, לא סביר שהם יפעילו את מערכת החיסון שלנו.

למרות שהמחברים ניסו רק מערכת אריזה אחת, הרבה יותר מסתתרים בגנום שלנו. "זה מה שכל כך מרגש", אמר מחבר המחקר ד"ר מייקל סגל, והוסיף שהמערכת שבה השתמשו אינה ייחודית; "כנראה ישנן מערכות העברת RNA אחרות בגוף האדם שניתן לרתום גם למטרות טיפוליות."

תשתית המשלוח של הגוף

התאים שלנו הם פטפוטים ענקיים. ויש להם מספר קווי טלפון.

חשמל הוא אחד פופולרי. זה בחלקו מה שמחזיק נוירונים מחוברים לרשתות ולתאי לב מסונכרנים. הורמונים הם אחרים, המקשרים בין תאים ממחצית הגוף דרך כימיקלים בזרם הדם.

אבל המוזר ביותר מגיע מהפוגה עתיקת יומין בין אדם לנגיף. סורקים את הגנום האנושי היום, ברור שיש לנו DNA ויראלי ואלמנטים גנטיים אחרים המוטבעים בתוך הסלילים הכפולים שלנו. רוב התוספות הוויראליות הללו איבדו את הפונקציות המקוריות שלהן. עם זאת, חלקם גויסו כדי לבנות את גופנו ומוחנו.

קח את Arc, חלבון העשוי מגן הידוע גם בשם בדיחה- גן ויראלי ליבה הנפוץ בגנום שלנו. קשת היא א זיכרון רב-אמן: כפי שאנו לומדים, החלבון יוצר כמוסות זעירות המעבירות חומר ביולוגי, אשר בתורו עוזר למלט זיכרונות חדשים לרפרטואר הרשת העצבית שלנו. חלבון נוסף דומה ל בדיחה, המכונה PEG10, יכול לתפוס RNA וגם ליצור חלליות מבעבעות כדי לעזור בפיתוח השליה ולסייע להתרבות.

אם PEG10 מייצרת את אריזות הקרטון לחומר גנטי, אז חותמת הדואר מגיעה ממשפחת גנים ויראליים אחרת, fusogens. הגן יוצר סוג מיקוד, המאפשר לכל חללית, הנושאת את המטען, לעגון לתאים ממוקדים.

למרות שהם במקור ויראליים באופיים, הגנים הללו היגרו לתוך הגנום שלנו והסתגלו למערכת תחבורה ספציפית להפליא המאפשרת לתאים לשתף מידע. זה בעצם כדור גלידה (או מוצ'י או כופתאות), שבו אפשר להכניס כל סוג של מילוי. מכיוון שהתאים שלנו כבר מתקשרים באמצעות הבלונים הביולוגיים האלה, הממולאים בנתונים גנטיים, למה שלא נחטוף את התהליך כדי להוסיף את הרכיבים הגנטיים שלנו?

שלח

מערכת המסירה החדשה מסתמכת על שלושה מרכיבים: גן האריזה, קוד כניסה והמטען.

כמו בפתרון חדר בריחה, כל אחד מהם נחוץ כדי שמסר גנטי ייצא מהתא. הצעד הראשון הוא מציאת גן אריזה בתוך גוף האדם שיכול ליצור בועה סביב המטען שלו. בעזרת סקר חישובי, הצוות סרק את הגנום של האדם והעכבר בדיחהגנים דמויי - דומים לאלו היוצרים כמוסות הגנה כדי לעזור לבנות את הזיכרונות שלנו. 48 מועמדים צצו בתחילה כמובילי מטען. בסופו של דבר, הצוות צמצם את החיפוש לחלבון בשם MmPEG10.

מקורו ויראלי, אמרו המחברים, למרות שהוא לא מזיק בגופנו. הכוח המיוחד של PEG10 הוא החיבוק החם שלו. הוא יכול ללכוד RNA בתוך תא, ליצור בועה סביבו ולהפריש את הבועה כמו ספינות חלל מיניאטוריות מספינת אם סלולרית. באופן מפתיע, ספינות חלל אלה די מיוחדות בבחירת המטען שלהן. בעזרת בדיקת CRISPR, הצוות הבין שהבועות נקשרות ומעבירות רק קבוצה מסוימת של RNA כמטען.

השלב הבא היה לפרוץ ולתכנת מחדש את העדפת המטען של PEG10. בעזרת ניתוח גנטי, הצוות מצא קטע על PEG10 המאפשר לקפסולה לזהות ולארוז את המטען שלה. באשר למטען, הצוות התנסה בהוספת שני "כרטיסים" גנטיים, או רצפים שאפשרו להם להיכנס לספינת PEG10. זה בערך דומה לנוסע שמזהה את נהג ה- Lyft שלו על ידי התאמת הצבע על לוח המחוונים של המכונית לאפליקציה שלו.

ברגע שהשניים נפגשים, ה"נהג" PEG10 יוצר חלבונים שמתערבלים סביב הרוכב הגנטי, ויוצרים כתם המרכיב את הרכב המולקולרי, במטרה לברוח מהתא.

אבל מה לגבי כיוונים? כאן נכנס לתמונה קוד הכניסה, או fusogens. כמו קודי החזרה של אמזון, fusogens הם חלבונים שמנקדים את החלק החיצוני של מונית PEG10, ומכוונים אותם להיכנס לסוגי תאים ורקמות שונות. על ידי סטירה על fusogens שונים, הצוות יכול לכוון לאן הולך המטען הגנטי כאילו הוא מסומן במיקוד.

לשים את הכל ביחד

SEND הוא טריפקטה של ​​רכיבים, שכל אחד מהם מקודד באמצעות וקטור - חתיכה קטנה ועגולה של DNA שיכולה לעבור דרך תאים.

ברגע שנכנסים לתא, הקסם מתרחש. כל וקטור מתחבר למפעל לייצור חלבונים של התא. PEG10 מניע את המפעל לייצור האריזה. הפוסוגן מנקד את האריזה בתלושי משלוח. ו-RNA המטען, עם שינויים לתיוג טוב יותר על SEND, ארוז בקפידה בתוך הרכב שנוצר, שנסחף לעבר יעדו.

"על ידי ערבוב והתאמת רכיבים שונים במערכת SEND, אנו מאמינים כי היא תספק פלטפורמה מודולרית לפיתוח תרופות למחלות שונות", אמר ג'אנג.

כהוכחה לרעיון, הצוות השתמש ב-SEND כדי לספק מערכת CRISPR שחותכת גן גורם סרטן בתאים בצלחת שמקורה במקור סרטן המוח. המערכת גזרה ביעילות כ-60 אחוז מהגן בתאים המקבלים. אבל זה עשה זאת רק כאשר SEND העביר את רכיבי CRISPR לתוך התא, והראה ש-SEND מספק רק חומר גנטי שעוצב בהתאמה אישית להובלתו.

בהמשך, הצוות בוחן את SEND במודלים של בעלי חיים ומהנדס ארגז כלים למיקוד רקמות ותאים שונים. הם גם ימשיכו לסרוק את הגנום האנושי אחר רכיבים גנטיים עתיקים שיכולים להוסיף לפלטפורמת SEND.

"אנחנו נרגשים להמשיך לדחוף את הגישה הזו קדימה", אמר ג'אנג, "[זה] רעיון חזק מאוד."

קרדיט תמונה: לאחר ההרכבה בתוך התא, חבילות SEND משוחררות לאיסוף לטיפול גנטי. תמונה באדיבות מכון מקגוורן.

מקור: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/