Grootste genetische studie tot nu toe onthult DNA-profielen die tot kanker leiden

Heruitgegeven door Plato

volgers: 0

big genomic data visualisatie biotechnologie SU faculteit

Kankers zijn als kwaadaardige sneeuwvlokken. Elk herbergt een unieke reeks mutaties in zijn genen, waardoor ze geleidelijk aan de donkere kant worden. Uiteindelijk, zonder rekening te houden met hun buren, vernietigen gemuteerde cellen weefsels, organen en leven.

Maar hun reeks genetische mutaties - een handtekening - kan ook hun ondergang zijn. Net als vingerafdrukken of DNA achtergelaten op een plaats delict, kunnen we die handtekeningen gebruiken om kankercellen op te sporen, de boosdoeners vast te pakken met medicijnen terwijl we onschuldige, gezonde cellen met rust laten.

De sleutel is een database die deze handtekeningen documenteert. Vingerafdrukken zijn nutteloos als er niets is om ze tegen te vergelijken. Stamboomspeuren zou niet mogelijk zijn zonder open-source genealogische sites. Evenzo, om biologische terroristen zoals kanker te achtervolgen, hebben we een heel grootboek van schuldigen van genetische mutaties als referentie nodig.

We hebben het net. In een enorme studie met meer dan 12,000 tumoren, bracht een team uit het VK genetische veranderingen in kaart die ertoe leiden dat normale cellen zich ontwikkelen tot kankercellen. De dataset was een schatkamer en legde unieke genetische "vingerafdrukken" vast van veelvoorkomende soorten kanker, maar ook van zeldzame individuele mutaties die de geschiedenis van een persoon weerspiegelen.

De studie en de daaruit voortvloeiende catalogus is de grootste in zijn soort. Door de nieuwe mutatie-atlas te vergelijken met eerdere onderzoeken, vond het team 58 nieuwe, die hen op de hoogte brachten van mogelijke genetische veranderingen en leefstijlfactoren die kanker veroorzaken. Vervolgens ontwikkelden ze een algoritme om mutatiesignaturen in de database te matchen met nieuwe weefselmonsters, en bouwden ze een heel onderzoekssysteem voor de plaats delict voor kankerscreening.

"De reden dat het belangrijk is om mutatiesignaturen te identificeren, is omdat ze zijn als vingerafdrukken op een plaats delict - ze helpen de boosdoeners van kanker op te sporen," zei de hoofdauteur van de studie, Dr. Serena Nik-Zinal van de Universiteit van Cambridge. "Sommige mutatiesignaturen hebben klinische of behandelingsimplicaties - ze kunnen afwijkingen aan het licht brengen die het doelwit kunnen zijn van specifieke medicijnen of kunnen wijzen op een mogelijke 'achilleshiel' bij individuele kankers."

Het draaien

We hebben ongeveer 30 miljard cellen in ons lichaam. Met de leeftijd verandert het genoom van elke cel langzaam de DNA-letters.

"Op dit moment stapelt elke cel in mijn lichaam mutaties op, dus als ze lang genoeg leven, zal het onvermijdelijk zijn dat ze uiteindelijk een tumor zullen ontwikkelen," zei Nik Zainal. “Dat gezegd hebbende, laten we niet vergeten dat een mens bestaat uit 30 miljard cellen, allemaal accumulerende mutaties, en slechts één daarvan zal mijn hele leven kanker krijgen. Dit is geweldig."

Dus waarom gaan sommige normale cellen slecht?

We weten al tientallen jaren dat het kopiëren van bewerkingen naar DNA oncogene - of pro-kankergenen - kan activeren, terwijl genen worden uitgeschakeld die normaal gesproken beschermen tegen dit proces. Kankercellen delen ook vaker dan normale cellen. Deze ontdekkingen leidden tot krachtige behandelingen, waaronder chemotherapie en immuuntherapieën.

Maar deze inzichten zijn relatief grof, zoals het genoomlandschap van kanker schilderen met een brede penseelstreek; er sijpelt weinig individualiteit door. En bij kanker is het unieke van zowel de gastheer als het patroon van genetische mutaties van belang.

Voer mutatiehandtekeningen in.

Hier ligt de nadruk op veranderingen in de precieze belettering van DNA als een cel kankerachtig wordt. Verschillende kankertypes hebben verschillende mutaties terwijl ze bepaalde overeenkomsten delen. Deze handtekeningen leggen zowel de gewoonten van de gastheer vast - bijvoorbeeld als ze roken - als de kanker zelf, zoals het niet in staat zijn om beschadigd DNA te repareren.

Met andere woorden, een mutatiehandtekening legt een specifiek patroon van DNA-letterveranderingen en reparaties vast in een zeer gepersonaliseerde vingerafdruk van iemands kanker. Net als bij echte vingerafdrukken, zijn er overeenkomsten tussen verschillende mensen en kankers. De studie volgde een slimme route: eerst jaagden ze op gemeenschappelijke handtekeningen in kankers van verschillende organen en mensen. Vervolgens onderzochten ze de handtekeningen tussen organen, en kwamen uiteindelijk tot 120 belangrijke mutatiesignaturen die in alle kankers van het onderzoek voorkomen.

Het proces is als het maken van foto's van verschillende gezichten, maar ze uiteindelijk samenvoegen om overeenkomsten in kenmerken te vinden, terwijl ook verschillen worden benadrukt.

Het team had geluk met een enorme troef: de 100,000 Genomen Project van Genomics England, dat het hele genoom van tienduizenden mensen in kaart heeft gebracht. Het "heeft een groter aantal volledige genoomsequenties dan eerdere grote kankersequencingprojecten bij elkaar", zei Dr. Dávid Szüts van het Research Center for Natural Sciences in Boedapest, die niet betrokken was bij het onderzoek. "Omdat het mechanisme achter veel handtekeningen nog onbekend is, biedt de studie... ook een vruchtbare voedingsbodem voor verder onderzoek."

Een regenboog van mutaties

Alles bij elkaar heeft het team gescreend op enkele of dubbele DNA-letterveranderingen in 12,222 kankermonsters. De resulterende dataset was een beest om te verslaan. Om mutatiesignaturen op te sporen, ontwikkelden ze een computationele methode die veelvoorkomende mutaties ontleedt van zeldzamere. Als een gezond verstandscontrole valideerde het team hun bevindingen door hun gegevens uit twee open source-databases met elkaar te vergelijken, die elk ongeveer 3,000 kankermonsters bevatten.

[We keken naar] "duizenden en duizenden mutaties, en dat geeft ons veel kracht om patronen in patiëntmonsters te kunnen bekijken", zei Nik-Zinal.

Voor elk orgaan vond het team slechts 5 tot 10 gemeenschappelijke handtekeningen, wat suggereert dat er een rode draad is in kankers die kunnen worden gecoöpteerd voor een betere behandeling. Door handtekeningen van verschillende organen te matchen, vonden ze 58 nieuwe vingerafdrukken, die werden vergeleken met een eerdere wereldwijde poging om kankermutaties documenteren. Sommige kwamen veel voor bij patiënten; anderen zijn unieker en plagen het 'sneeuwvlok'-karakter van kankers.

Met verder speurwerk gingen ze op zoek naar mogelijke oorzaken voor de mutatiesignaturen. Sommige boosdoeners waren al bekend: knijpen die het vermogen van het DNA om zichzelf te herstellen na een breuk in gevaar brengen.

Anderen onthulden meer raadselachtige schade. Een handtekening voor hersentumoren was bijvoorbeeld verrassend vergelijkbaar met monsters die waren gestraald met UV-licht. Blootstelling aan platina kwam overeen met meerdere soorten kanker, waaronder eierstok-, maag- en borstkanker. Een andere handtekening, SBS4 genaamd (ja, ze hebben niet de meest pakkende namen) wordt sterk geassocieerd met tabaksgebruik, maar met een verrassende match met borst- en darmkanker - mogelijk een doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om meerdere vliegen in één klap te slaan.

Net als bij kleuren kunnen mutatiesignaturen worden gecombineerd tot een spectra - een regenboog van verschillende mutatieprofielen. Als dat ingewikkeld klinkt, komt dat omdat kanker extreem complex is. Verschillende handtekeningen kunnen ons helpen een complex, kankerachtig genetisch recept te deconstrueren, zodat we het kunnen begrijpen en op onze beurt weten hoe we het kunnen beheersen.

Wat nu?

Het vingerafdrukken van kankergenomen is niet bepaald in het oog springend, maar de database kan de volgende generatie kankerbehandelingen voortstuwen.

De hoeveelheid informatie is duizelingwekkend - zelfs de auteurs gaven toe dat ze hun handen opstaken bij verdere analyses. In plaats daarvan hebben ze een algoritme ontwikkeld en uitgebracht dat nieuwe genetische kankergegevens in de dataset past. De software, genaamd FitMS, of Signature Fit Multi-Step, hanteert dezelfde aanpak als het onderzoek: eerst handtekeningen aanpassen aan veelvoorkomende handtekeningen en vervolgens de reikwijdte uitbreiden om aanvullende zeldzame handtekeningen te identificeren.

De tool is gratis beschikbaar, zodat artsen een nieuw weefselmonster kunnen matchen met de database. Dit 'signature-fitting'-proces kan, in theorie, de kankerbehandeling van de patiënt diagnosticeren en afstemmen op hun specifieke reeks mutaties.

"Deze studie laat zien hoe krachtig sequencing-tests van het hele genoom kunnen zijn om aanwijzingen te geven over hoe de kanker zich heeft ontwikkeld, hoe deze zich zal gedragen en welke behandelingsopties het beste zouden werken", zei Michelle Mitchell van Cancer Research UK.

Krediet van het beeld: Zita / Shutterstock.com

Tijdstempel: 26 april 2022