Met zijn nieuwsgierige ogen, harige snuit en weelderige pels, de muis - bijgenaamd Xiao Zhu of Little Bamboo - behendig neergestreken op een bamboestengel, een mooie pose aannemend voor de camera. Maar deze muis bestaat niet in de natuur.
Xiao Zhu, gemaakt in een laboratorium in Peking, verlegt de grenzen van wat mogelijk is voor genetische manipulatie en synthetische biologie. In plaats van de gebruikelijke 20 paar chromosomen te herbergen, hebben de muis en zijn broers en zussen slechts 19 paar. Twee brokken verschillende chromosomen werden kunstmatig met elkaar versmolten in een gedurfd experiment dat de vraag stelde: kunnen we in plaats van individuele DNA-letters of meerdere genen aan te passen, een bestaand genomisch draaiboek opnieuw afstemmen, waarbij we tegelijkertijd enorme blokken genetisch materiaal door elkaar schuifelen?
Het is een moonshot-idee. Als het genoom een boek is, is het bewerken van genen hetzelfde als het bewerken van een kopie: hier en daar een typfout wijzigen of meerdere grammaticale fouten corrigeren met zorgvuldig geplaatste aanpassingen.
Engineering op chromosoomniveau is een heel ander beest: het is alsof je meerdere alinea's herschikt of volledige secties van een artikel verschuift en tegelijkertijd hoopt dat de wijzigingen mogelijkheden toevoegen die kunnen worden doorgegeven aan de volgende generatie.
Het leven herprogrammeren is niet eenvoudig. Xiao Zhu's DNA-make-up is opgebouwd uit genetische letters die al zijn geoptimaliseerd door eeuwenlange evolutionaire druk. Het is geen verrassing dat het sleutelen aan een gevestigd genoomboek vaak resulteert in een leven dat niet levensvatbaar is. Tot nu toe hebben alleen gisten de herschikking van hun chromosomen overleefd.
De nieuwe studie, gepubliceerd in Wetenschap, maakte de technologie mogelijk voor muizen. Het team versmolt kunstmatig brokken van muizenchromosomen. Een gefuseerd paar gemaakt van chromosomen vier en vijf was in staat om embryo's te ondersteunen die zich ontwikkelden tot gezonde - zij het enigszins vreemd gedragen - muizen. Opmerkelijk is dat, zelfs met deze tektonische verschuiving naar hun normale genetica, de muizen zich konden voortplanten en hun gemanipuleerde genetische eigenaardigheden konden doorgeven aan een tweede generatie nakomelingen.
"Voor het eerst ter wereld hebben we een volledige chromosomale herschikking bij zoogdieren bereikt, wat een nieuwe doorbraak betekent in de synthetische biologie," zei studie auteur Dr. Wei Li aan de Chinese Academie van Wetenschappen.
In zekere zin bootst de techniek evolutie na met halsbrekende snelheid. Op basis van bestaande gegevens over mutatiesnelheden, zou het type genetische ruil dat hier wordt geïntroduceerd over het algemeen miljoenen jaren in beslag nemen om op natuurlijke wijze te bereiken.
De studie is niet perfect. Sommige genen in de gemanipuleerde muizen waren abnormaal afgesteld, wat lijkt op een patroon dat gewoonlijk wordt gezien bij schizofrenie en autisme. En hoewel de muizen volwassen werden en gezonde pups konden fokken, was het geboortecijfer veel lager dan dat van hun niet-ontwikkelde leeftijdsgenoten.
Toch is de studie een krachttoer, zei evolutionair bioloog Dr. Harmit Malik van het Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, die niet betrokken was bij het onderzoek. We hebben nu deze "prachtige toolkit" om openstaande vragen met betrekking tot genomische veranderingen op grotere schaal aan te pakken en mogelijk licht te werpen op chromosomale ziekten.
Wacht, wat zijn chromosomen ook alweer?
Het werk maakt gebruik van het al lang bestaande genetische speelboek van evolutie voor het bouwen van nieuwe soorten.
Laten we een back-up maken. Onze genen zijn gecodeerd in DNA-dubbele-helixketens, die lijken op linten die in de cel zweven. Het is niet ruimtebesparend. De oplossing van de natuur is om elke ketting om een eiwitspoel te wikkelen, zoals plakjes prosciutto die over een mozzarella-stick draaien. Extra wendingen verpakken deze structuren in kleine pucks - beeldkralen aan een touwtje - die zich vervolgens in chromosomen wikkelen. Onder de microscoop lijken ze meestal op de letter X.
Elke soort draagt een bepaald aantal chromosomen. Menselijke cellen - behalve sperma en eieren - herbergen allemaal 46 individuele chromosomen, gerangschikt in 23 paren, geërfd van elke ouder. Labmuizen hebben daarentegen slechts 20 paar. De complete set chromosomen wordt het karyotype genoemd, afgeleid van het Griekse woord "kernel" of "zaad".
Het mengen en matchen van chromosomen is al lang een onderdeel van de evolutie. Volgens de huidige schattingen accumuleert een knaagdier in het algemeen ongeveer 3.5 chromosoomherschikkingen om de miljoen jaar; sommige segmenten worden verwijderd, andere worden gedupliceerd of geschud. Voor primaten is de snelheid van verandering ongeveer de helft daarvan. Het verschuiven van stukjes chromosomen lijkt misschien drastisch voor elk dier, maar als het levensvatbaar is, maken de veranderingen de weg vrij voor de ontwikkeling van totaal verschillende soorten. Ons chromosoom twee is bijvoorbeeld versmolten met twee afzonderlijke, maar de tweak is niet aanwezig in de gorilla, onze naaste evolutionaire neef.
De nieuwe studie was bedoeld om er een beter te doen dan evolutie: kunnen we met behulp van genetische manipulatie, miljoenen jaren evolutie terugbrengen tot slechts een paar maanden? Het is niet alleen voor wetenschappelijke nieuwsgierigheid: chromosoomziekten liggen ten grondslag aan enkele van onze moeilijkste medische raadsels, zoals leukemie bij kinderen. Wetenschappers hebben eerder chromosoomherschikkingen geactiveerd met behulp van straling, maar de resultaten waren niet gemakkelijk controleerbaar, waardoor het voor de dieren onmogelijk was om nieuwe nakomelingen te krijgen. Hier gingen synthetisch biologen gerichter te werk.
De eerste stap is uitzoeken waarom chromosomen resistent zijn tegen grote veranderingen in hun organisatie. Het blijkt dat een grote hapering bij het verwisselen of fuseren van chromosoombrokken een biologische gril is die imprinting wordt genoemd.
We ontvangen chromosomen van beide ouders, waarbij elke set vergelijkbare genen bevat. Er is echter maar één set ingeschakeld. Hoe het proces van imprinting werkt, blijft mysterieus, maar we weten dat het het vermogen van de embryonale cellen om zich te ontwikkelen tot meerdere soorten volwassen cellen, beperkt en hun potentieel voor genetische manipulatie beperkt.
Terug in 2018, hetzelfde team ontdekte dat het verwijderen van drie genen het imprinting biochemische programma in stamcellen kan overschrijven. Hier gebruikten ze deze "ontgrendelde" stamcellen om twee chromosoomparen genetisch aan elkaar te plakken.
Ze richtten hun blik eerst op chromosomen één en twee, de grootste twee in een muizengenoom. Met behulp van CRISPR hakte het team de chromosomen uit elkaar, waardoor ze genetische brokken konden verwisselen en zich opnieuw konden vormen tot stabiele genetische constructies. Cellen die de chromosoomverandering herbergden, werden vervolgens geïnjecteerd in eicellen - eicellen. De resulterende embryo's werden getransplanteerd in vrouwelijke surrogaatmuizen om verder te rijpen.
De ruil was dodelijk. Het kunstmatige chromosoom, met chromosoom twee gevolgd door chromosoom één, of 2+1, doodde de zich ontwikkelende foetus slechts 12 dagen na de conceptie. Dezelfde twee chromosomen versmolten in de tegenovergestelde richting, 1+2, hadden meer geluk en leverden levende pups op met slechts 19 chromosoomparen. De babymuizen waren abnormaal groot voor hun grootte en leken in verschillende tests angstiger dan hun normale leeftijdsgenoten.
Een tweede chromosoomfusie-experiment deed het beter. Chromosomen 4 en 5 zijn veel kleiner in omvang en het resulterende embryo, genaamd 4+5, ontwikkelde zich tot gezonde muizenpups. Hoewel ze ook geen chromosomenpaar hadden, leken ze verrassend normaal: ze waren niet zo angstig, hadden een gemiddeld lichaamsgewicht, en toen ze volwassen waren, baarden ze pups die ook een paar chromosomen misten.
Met andere woorden, het team ontwikkelde een nieuw karyotype in een zoogdiersoort dat van generatie op generatie kan worden doorgegeven.
Een hele nieuwe wereld van synthetische biologie?
Voor Malik draait het allemaal om schaal. Door het inprentingsprobleem te overwinnen, "is de wereld hun oester voor zover het genetische manipulatie betreft", zei hij zei naar The Scientist.
Het volgende doel van het team is om de technologie te gebruiken om moeilijke chromosomale ziekten op te lossen in plaats van gemuteerde soorten te ontwerpen. Kunstmatige evolutie is nauwelijks om de hoek. Maar de studie laat wel het verrassende aanpassingsvermogen van zoogdiergenomen zien.
"Een van de doelen in de synthetische biologie is het genereren van complex meercellig leven met ontworpen DNA-sequenties", schreven de auteurs. "Het op grote schaal kunnen manipuleren van DNA, ook op chromosoomniveau, is een belangrijke stap in de richting van dit doel."
Afbeelding tegoed: Chinese Academie van Wetenschappen
