Et massivt nytt genredigeringsprosjekt er ute etter å knuse Alzheimers

Når det gjelder Alzheimers versus vitenskap, er vitenskapen på den tapende siden.

Alzheimers er grusom på den mest lumske måten. Forstyrrelsen kryper opp i noen aldrende hjerner, og spiser gradvis av deres evne til å tenke og resonnere, og reduserer grepet om minner og virkelighet. Når verdens befolkning eldes, strekker Alzheimers sitt stygge hode i en sjokkerende hastighet. Og til tross for flere tiårs forskning har vi ingen behandling - for ikke å snakke om en kur.

For mye av en downer? National Institutes of Health (NIH) er enig. I et av de mest ambisiøse prosjektene I biologi korrigerer NIH Alzheimers og stamcelleforskere for å komme sammen i det største genomredigeringsprosjektet noensinne unnfanget.

Ideen er enkel: tiår med forskning har funnet visse gener som ser ut til å øke sjansen for Alzheimers og andre demenssykdommer. Tallene spenner over hundrevis. Å finne ut hvordan hver enkelt forbinder eller påvirker en annen - om i det hele tatt - tar mange års forskning i individuelle laboratorier. Hva om forskere forener seg, bruker en felles ressurs og løser saken sammen om hvorfor Alzheimers forekommer i utgangspunktet?

Initiativets hemmelige våpen er induserte pluripotente stamceller, eller iPSCer. I likhet med de fleste stamceller har de evnen til å transformere til hva som helst - en mobilgeni, hvis du vil. iPSCer blir gjenfødt fra vanlige voksne celler, for eksempel hudceller. Når de transformeres til en hjernecelle, bærer de imidlertid de originale generene til donoren, noe som betyr at de huser den opprinnelige personens genetiske arv - for eksempel hans eller hennes sjanse for å utvikle Alzheimers i utgangspunktet. Hva om vi introduserer Alzheimers-relaterte gener i disse gjenfødte stamcellene, og ser hvordan de oppfører seg?

Ved å studere disse iPSC-ene kan vi kanskje følge ledetråder som fører til de genetiske årsakene til Alzheimers og andre demens - baner veien for genterapier for å nippe dem i knoppen.

IPSC Neurodegenerative Disease Initiative (iNDI) er satt til å gjøre nettopp det. Prosjektet har som mål å "stimulere, akselerere og støtte forskning som vil føre til utvikling av forbedrede behandlinger og forebygging av disse sykdommene," NIH sa. Alle resulterende datasett vil bli åpent delt online, for alle å gruve og tolke.

I klarspråk? La oss kaste alle våre nye bioteknologiske superstjerner - med CRISPR i forkant - inn i en samlet innsats mot Alzheimers, for å endelig få overtaket. Det er et "Avengers, assembler" øyeblikk mot en av våre tøffeste fiender - en som prøver å ødelegge våre egne sinn fra innsiden.

Den stille fienden

Alzheimers sykdom ble først anerkjent tidlig på 1900-tallet. Helt siden har forskere forsøkt å finne årsaken som får hjernen til å kaste bort.

Den mest fremtredende ideen i dag er amyloidhypotesen. Se for deg en skrekkfilm inne i et hjemsøkt hus med spøkelser som gradvis intensiveres i deres hjemsøkelse. Det er den amyloide skrekken - et protein som gradvis, men stille bygges opp inne i et nevron, "huset", og til slutt fjerner det sin normale funksjon og fører til at noe inni. Senere studier fant også andre giftige proteiner som henger rundt utenfor neuronhuset som gradvis forgifter molekylære leietakere.

I flere tiår har forskere trodd at den beste tilnærmingen for å slå disse spøkelsene var en "eksorsisme" - det vil si å kvitte seg med disse giftige proteinene. Likevel mislyktes de i rettssak etter rettssak. Sviktprosenten for Alzheimers behandling - hittil 100 prosent - har ført til at noen har kalt behandlingsinnsats for en "drømmegård".

Det er ganske åpenbart at vi trenger nye ideer.

Skriv inn CRISPR

For noen år siden ruslet to hotshots inn i byen. Den ene er CRISPR, den wunderkind genetiske skarpskytteren som kan snipe, sette inn eller bytte ut et gen eller to (eller flere). Den andre er iPSCs, induserte pluripotente stamceller, som "gjenfødes" fra voksne celler gjennom et kjemisk bad.

De to sammen kan etterligne Dementia 2.0 i en tallerken.

For eksempel, ved å bruke CRISPR, kan forskere enkelt sette inn gener relatert til Alzheimers, eller dets beskyttelse, i en iPSC - enten det fra en sunn giver, eller noen med høy risiko for demens, og observere hva som skjer. En hjernecelle er som et summende storbyområde, med proteiner og andre molekyler som suser rundt. Å legge til en dose pro-Alzheimers gener, for eksempel, kan blokkere trafikk med søppel, noe som får forskere til å finne ut hvordan disse genene passer inn i det større Alzheimers-bildet. For filmbiffene der ute, er det som å legge til et gen for Godzilla og et annet for King Kong i en celle. Du vet at begge kan ødelegge ting, men bare ved å se på hva som skjer i en celle, kan du vite sikkert.

Individuelle laboratorier har prøvd tilnærmingen siden iPSC ble oppfunnet, men det er et problem. Fordi iPSCer arver den genetiske "baseline" til en person, gjør det det veldig vanskelig for forskere i forskjellige laboratorier å vurdere om et gen forårsaker Alzheimers, eller om det bare var en fluke på grunn av giverens spesifikke genetiske sammensetning.

Den nye iNDI-planen ser ut til å standardisere alt. Ved hjelp av CRISPR vil de legge til mer enn 100 gener knyttet til Alzheimers og relaterte demens i iPSC fra et bredt utvalg av etnisk mangfoldige sunne givere. Resultatet er et stort genomteknisk prosjekt som fører til et helt bibliotek med klonede celler som bærer mutasjoner som kan føre til Alzheimers.

Med andre ord, i stedet for å studere celler fra mennesker med Alzheimers, la oss prøve å gi normale, sunne hjerneceller Alzheimers ved å injisere dem med gener som kan bidra til lidelsen. Hvis du ser gener som programvarekode, er det mulig å sette inn kode som potensielt driver Alzheimers i disse cellene gjennom genredigering. Utfør programmet, og du vil kunne observere hvordan nevronene oppfører seg.

Prosjektet kommer i to faser. Den første fokuserer på massetekniske celler redigert med CRISPR. Den andre er grundig å analysere disse resulterende cellene: for eksempel genetikken deres, hvordan genene deres aktiveres, hva slags proteiner de bærer, hvordan disse proteinene samhandler, og så videre.

"Ved å konstruere sykdomsfremkallende mutasjoner i et sett med godt karakteriserte, genetisk forskjellige iPSCer, er prosjektet designet for å sikre reproduserbarhet av data på tvers av laboratorier og for å undersøke effekten av naturlig variasjon i demens," sa Dr. Bill Skarnes, direktør for mobilteknikk ved Jackson Laboratory, og leder av prosjektet.

En hammer mot Alzheimers

iNDI er den typen initiativ som bare er mulig med vår nylige bioteknologiske boost. Å konstruere hundrevis av celler relatert til Alzheimers - og å dele med forskere globalt - var en pipedrøm for bare to tiår siden.

For å være tydelig genererer ikke prosjektet bare individuelle celler. Den bruker CRISPR for å lage cellelinjer, eller hele linjer av celler med Alzheimers-genet som kan overføres til neste generasjon. Og det er deres makt: de kan deles med laboratorier over hele verden, for å videreutvikle gener som kan ha størst innvirkning på lidelsen. Fase to av iNDI er enda kraftigere ved at den graver inn i den indre driften av disse cellene for å generere en “juksekode” - et ark med hvordan deres gener og proteiner oppfører seg.

Sammen gjør prosjektet det harde arbeidet med å bygge et univers av Alzheimers-relaterte celler, hver utstyrt med et gen som kan påvirke demens. "Disse typer integrerende analyser vil sannsynligvis føre til interessante og handlingsrike funn som ingen tilnærming vil kunne lære isolert," skrev forfatterne. Det gir den "beste sjansen til å virkelig forstå" Alzheimers sykdom og relaterte sykdommer, og "lovende behandlingsmuligheter."

Bilde Credit: Gerd Altmann fra Pixabay

Kilde: https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/