Største genetiske studie til dags dato avslører DNA-profiler som fører til kreft

Kreft er som ondsinnede snøfnugg. Hver har et unikt sett med mutasjoner i genene, som gradvis vender dem til den mørke siden. Til slutt, uten hensyn til naboene, ødelegger muterte celler vev, organer og liv.

Men deres sett med genetiske mutasjoner - en signatur - kan også være deres fall. Som fingeravtrykk eller DNA som er igjen på et åsted, kan vi bruke disse signaturene til å jakte på kreftceller, spikre de skyldige med medisiner mens vi lar uskyldige, friske celler være i fred.

Nøkkelen er en database som dokumenterer disse signaturene. Fingeravtrykk er ubrukelige hvis det ikke er noe å matche dem mot. Etterforskning av slektstre ville ikke vært mulig uten slektsnettsteder med åpen kildekode. Tilsvarende, for å jage ned biologiske terrorister som kreft, trenger vi en hel hovedbok av genetiske mutasjoner som referanse.

Vi fikk det akkurat. I en massiv studie Dekker over 12,000 XNUMX svulster, kartla et team fra Storbritannia genetiske endringer som fører til at normale celler utvikler seg til kreftceller. Datasettet er et skattekammer, og fanget unike genetiske "fingeravtrykk" av vanlige typer kreft, men også sjeldne individuelle mutasjoner som gjenspeiler en persons historie.

Studien og dens resulterende katalog er den største i sitt slag. Ved å sammenligne det nye mutasjonsatlaset med tidligere studier, fant teamet 58 nye, som viste dem til potensielle genetiske endringer og livsstilsfaktorer som driver kreft. De utviklet deretter en algoritme for å matche mutasjonssignaturer i databasen til nye vevsprøver, og bygge et helt åstedsundersøkelsessystem for kreftscreening.

"Grunnen til at det er viktig å identifisere mutasjonssignaturer er fordi de er som fingeravtrykk på et åsted - de hjelper til med å finne kreftskyldige." sa studiens hovedforfatter, Dr. Serena Nik-Zainal ved University of Cambridge. "Noen mutasjonssignaturer har kliniske eller behandlingsmessige implikasjoner - de kan fremheve abnormiteter som kan være målrettet med spesifikke legemidler eller kan indikere en potensiell 'akilleshæl' i individuelle kreftformer."

Vendingen

Vi har omtrent 30 milliarder celler i kroppen vår. Med alderen endrer hver celles genom sakte DNA-bokstavene.

"Akkurat nå akkumulerer hver celle i kroppen min mutasjoner, så hvis de lever lenge nok vil det være uunngåelig at de ender opp med å utvikle en svulst," sa Nik-Zainal. "Når det er sagt, la oss huske at et menneske er laget av 30 milliarder celler, alle akkumulerer mutasjoner, og bare en av dem vil starte en kreft gjennom hele livet mitt. Dette er utrolig."

Så hvorfor blir noen normale celler dårlige?

Vi har i flere tiår visst at kopieringsredigeringer til DNA kan slå på onkogene – eller pro-kreftgener – samtidig som de stenger av gener som normalt beskytter mot denne prosessen. Kreftceller deler seg også oftere enn normale celler. Disse oppdagelsene førte til kraftige behandlinger, inkludert kjemoterapi og immunterapi.

Men disse innsiktene er relativt grove, som å male det genomiske landskapet til kreft med et bredt penselstrøk; liten individualitet siver inn. Og med kreft spiller det unike med både verten og mønsteret av genetiske mutasjoner.

Skriv inn mutasjonssignaturer.

Her fokuseres det på endringer i den nøyaktige bokstaven til DNA når en celle blir kreft. Ulike krefttyper har distinkte mutasjoner mens de deler visse fellestrekk. Disse signaturene fanger opp både vertens vaner – for eksempel hvis de røyker – og selve kreften, for eksempel at de ikke er i stand til å reparere skadet DNA.

Med andre ord, en mutasjonssignatur fanger opp et spesifikt mønster av DNA-bokstavendringer og reparasjoner til et svært personlig fingeravtrykk av en persons kreft. Som med faktiske fingeravtrykk er det likheter mellom ulike mennesker og kreftformer. Studien tok en smart vei: Først jaktet de på vanlige signaturer i kreft fra forskjellige organer og mennesker. De undersøkte deretter signaturer mellom organer, og fant til slutt 120 viktige mutasjonssignaturer som er felles for alle studiens kreftformer.

Prosessen er som å ta bilder av forskjellige ansikter, men til slutt blande dem sammen for å finne fellestrekk i funksjoner, samtidig som det fremhever forskjeller.

Teamet hadde flaks med en enorm ressurs: 100,000 genomer Prosjekt of Genomics England, som sekvenserte hele genomet til titusenvis av mennesker. Den "har et større antall helgenomsekvenser enn tidligere store kreftsekvenseringsprosjekter satt sammen," sa Dr. Dávid Szüts ved Forskningssenteret for naturvitenskap i Budapest, som ikke var involvert i studien. "Fordi mekanismen bak mange signaturer fortsatt er ukjent, gir studien ... også grobunn for videre etterforskning."

En regnbue av mutasjoner

Til sammen screenet teamet for enkle eller doble DNA-bokstavendringer i 12,222 3,000 kreftprøver. Det resulterende datasettet var et beist å drepe. For å fiske ut mutasjonssignaturer utviklet de en beregningsmetode som analyserer vanlige mutasjoner fra sjeldnere. Som en fornuftssjekk validerte teamet funnene sine ved å matche dataene deres fra to åpne databaser, som hver inneholder omtrent XNUMX kreftprøver.

[Vi så på] "tusenvis og tusenvis av mutasjoner, og det gir oss mye kraft til å kunne se på mønstre på tvers av pasientprøver," sa Nik-Zainal.

For hvert organ fant teamet bare 5 til 10 vanlige signaturer, noe som tyder på en rød tråd i kreftformer som kan velges for bedre behandling. Ved å matche signaturer på tvers av organer fant de 58 nye fingeravtrykk, som ble sammenlignet med et tidligere globalt forsøk på dokumentere kreftmutasjoner. Noen var vanlige på tvers av pasienter; andre er mer unike, og erter ut "snøfnugg"-karakteren til kreft.

Med videre detektivarbeid jaktet de på potensielle årsaker til mutasjonssignaturene. Noen skyldige var allerede velkjente: nip-tucks som kompromitterer DNAs evne til å reparere seg selv etter en pause.

Andre avslørte mer gåtefulle skader. En signatur for hjernesvulster, for eksempel, var overraskende lik prøver sprengt med UV-lys. Eksponering for platina samsvarte med flere typer kreft, inkludert eggstokk-, mage- og brystkreft. En annen signatur, kalt SBS4 (ja, de har ikke de mest fengende navnene) er sterkt assosiert med tobakksbruk, men med en overraskende match med bryst- og tykktarmskreft – potensielt et mål for utvikling av medikamenter for å drepe flere fluer i en smekk.

I likhet med farger kan mutasjonssignaturer kombineres til et spektra - en regnbue av forskjellige mutasjonsprofiler. Hvis det høres komplisert ut, er det fordi kreft er ekstremt kompleks. Ulike signaturer kan hjelpe oss å dekonstruere en kompleks, kreftsyk genetisk oppskrift slik at vi kan forstå den og igjen vite hvordan vi skal kontrollere den.

Hva Neste?

Fingeravtrykk av kreftgenomer er ikke akkurat iøynefallende, men databasen kan drive neste generasjon kreftbehandlinger.

Mengden informasjon er svimlende - til og med forfatterne innrømmet å ha kastet opp hendene ved videre analyser. I stedet utviklet og lanserte de en algoritme som tilpasser nye kreftgenetiske data til datasettet. Programvaren, kalt FitMS, eller Signature Fit Multi-Step, tar samme tilnærming som studien: først tilpasse signaturer til vanlige, og deretter utvide omfanget for å identifisere flere sjeldne signaturer.

Verktøyet er fritt tilgjengelig slik at leger kan matche en ny vevsprøve til databasen. Denne "signaturtilpassende" prosessen kan i teorien diagnostisere og skreddersy pasientens kreftbehandling til deres spesielle sett med mutasjoner.

"Denne studien viser hvor kraftige tester for sekvensering av hele genomet kan være for å gi ledetråder om hvordan kreften kan ha utviklet seg, hvordan den vil oppføre seg og hvilke behandlingsalternativer som vil fungere best," sa Michelle Mitchell fra Cancer Research UK.

Bilde Credit: Zita / Shutterstock.com

• Myntsmart. Europas beste Bitcoin og Crypto Exchange.
• Platoblokkkjede. Web3 Metaverse Intelligence. Kunnskap forsterket. FRI TILGANG.
• CryptoHawk. Altcoin Radar. Gratis prøveperiode.
• Kilde: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/