Globalne badanie mikrobiomu daje nowy pogląd na wspólne zagrożenia dla zdrowia

Nasze ciała składają się z około 30 bilionów ludzkich komórek, ale zawierają również około 39 bilionów komórek drobnoustrojów. Te rojące się społeczności bakterii, wirusów, pierwotniaków i grzybów w naszych jelitach, ustach, skórze i innych miejscach — łącznie nazywane ludzkim mikrobiomem — nie składają się wyłącznie z pasożytów i czających się patogenów. Zamiast tego, jak coraz bardziej doceniają to naukowcy, te drobnoustroje tworzą ekosystemy niezbędne dla naszego zdrowia. Rosnąca liczba badań ma na celu zrozumienie, w jaki sposób zakłócenia tych delikatnych systemów mogą pozbawić nas potrzebnych składników odżywczych, zakłócić trawienie naszego pożywienia i być może wywołać dolegliwości naszych ciał i umysłów.

Ale wciąż wiemy tak mało o naszym mikrobiomie, że dopiero zaczynamy odpowiadać na znacznie bardziej fundamentalne pytanie: skąd pochodzą te mikroby? Czy mogą rozprzestrzeniać się od innych ludzi, jak wirus przeziębienia lub grypa żołądkowa?

Obecnie największa i najbardziej wszechstronna analiza transmisji ludzkiego mikrobiomu dostarczyła kilku ważnych wskazówek. Badania prowadzone przez genomistów z Uniwersytetu w Trydencie we Włoszech wykazały, że mikroorganizmy intensywnie przeskakują między ludźmi, zwłaszcza wśród tych, którzy spędzają ze sobą dużo czasu. Znaleziska, opublikowany w styczniu w Natura, wypełnić ważne luki w naszym zrozumieniu, w jaki sposób ludzie składają swoje mikrobiomy i przeformułują je przez całe życie.

Inni naukowcy pochwalili badanie. José Clemente Litran, profesor nadzwyczajny genetyki i genomiki w Icahn School of Medicine w Mount Sinai, okrzyknął tę pracę „wybitną” i powiedział, że stanowi ona pierwszą wyraźną miarę tego, jakiego podziału można się spodziewać wśród członków rodziny lub tych, którzy mieszkają razem.

Badanie podsyca również intrygujące spekulacje na temat tego, czy drobnoustroje mogą zwiększać lub zmniejszać ryzyko chorób takich jak cukrzyca lub rak – a tym samym nadać chorobom, które zwykle nie są uważane za zaraźliwe, wymiar przenoszenia. Dla Bretta Finlaya, profesor mikrobiologii na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej, który napisał komentarz dla nauka w 2020 r. o tej możliwości odkrycia „wbijają ostatni gwóźdź do trumny, że chorób niezakaźnych być może nie należy tak nazywać”.

Niezgłębiona różnorodność

Mikrobiomy są jak odciski palców: tak różnorodne, że nie ma dwóch identycznych osób. Są również niezwykle dynamiczne — rosną, kurczą się i ewoluują tak bardzo przez całe życie człowieka, że ​​mikrobiom dziecka będzie wyglądał drastycznie inaczej, zanim dorośnie. Kilka gatunków drobnoustrojów występuje u ponad 90% ludzi w społeczeństwach zachodnich, ale większość gatunków występuje u 20% do 90% ludzi. (Nawet Escherichia coli, która jest prawdopodobnie jedyną bakterią jelitową, którą większość ludzi mogłaby wymienić, nie osiąga 90% częstości). Badania sugerują, że społeczeństwa niezachodnie mają jeszcze większą różnorodność drobnoustrojów i bardziej zmienne mikrobiomy.

W populacji dowolne dwie losowo wybrane osoby mają zwykle mniej niż połowę wspólnych gatunków mikrobiomu — średnio nakładanie się składu mikrobiologicznego jelit wynosi od 30% do 35%. Mikrobiolodzy debatują, czy istnieje „podstawowy” zestaw gatunków drobnoustrojów, które mają wszyscy zdrowi ludzie, ale jeśli istnieje, to prawdopodobnie jest to jednocyfrowy procent całości.

Określenie, jak często drobnoustroje przechodzą między ludźmi, jest jednak znacznie większym problemem niż poszukiwanie gatunków. Pojedynczy gatunek może składać się z wielu różnych szczepów lub wariantów genetycznych. Dlatego naukowcy muszą być w stanie zidentyfikować poszczególne szczepy, patrząc na geny w próbkach mikrobiomu. A w ludzkim mikrobiomie może być obecnych od 2 do 20 milionów unikalnych genów drobnoustrojów, przy czym drobnoustroje nieustannie przetasowują swoje geny, mutują i ewoluują.

Właśnie dlatego poznanie sposobu rozprzestrzeniania się mnóstwa komórek w mikrobiomie jest „o wiele trudniejsze niż nauczenie się, jak śledzić rozprzestrzenianie się jednego patogenu” – powiedział. Mireia Valles-Colomer, doktor habilitowany na Uniwersytecie w Trydencie i pierwszy autor nowego badania. Do niedawna śledzenie szczepów w populacji było niemożliwe.

W 2010, kiedy Nikola Segata rozpoczął analizę ogromnych zestawów danych genetycznych dla projektu Human Microbiome Project jako doktor habilitowany na Uniwersytecie Harvarda, dostępne narzędzia nie miały rozdzielczości potrzebnej do określenia, które gatunki znajdują się w mikrobiomach ludzi. Mogli zidentyfikować ogólną grupę taksonomiczną, do której należał mikroorganizm, ale to było jak zawężenie czyjejś lokalizacji do Środkowego Zachodu Stanów Zjednoczonych.

W ciągu następnych kilku lat różne laboratoria znalazły dowody na to, że interakcje społeczne i życie w sąsiedztwie wpłynęły na mikrobiomy naczelnych i myszy. Badania na ludziach przeprowadzone na stosunkowo odizolowane populacje w Papui-Nowej Gwinei i innych miejscach również znaleziono sygnatury dzielenia się drobnoustrojami. Niektórzy nawet znaleźli ślady możliwe przenoszenia od zwierząt domowych. Ale ze względu na ograniczenia tych badań nie było jasne, ile się dzieje transmisji i czy zdarza się to wszędzie w takim samym stopniu.

Zmieniło się to po tym, jak Segata założył swoje laboratorium na Uniwersytecie w Trento w 2013 roku. On i jego zespół zaczęli tworzyć i udoskonalać narzędzia metagenomiczne, które byłyby w stanie rozróżnić szczepy tego samego gatunku, co umożliwiło bardziej szczegółowe badanie transmisji mikrobiomu.

Segata zaczęła badać to pytanie w 2018 roku, analizując drobnoustroje matek i ich niemowląt. Odkrycia jego grupy i kilka innych badań potwierdziły wcześniejsze podejrzenia, że ​​istnieje masowa transmisja z matki na dziecko, tak że matka „odciska mikrobiom przy urodzeniu” – powiedział Segata. Ostatnie prace wykazały, że matki nadal to robią kształtować mikrobiomy ich dzieci w ciągu kilku lat.

Ale różnorodność mikrobiomu zmienia się znacznie między dzieciństwem a dorosłością, więc to wczesne dziedziczenie po matkach „nie wyjaśnia drobnoustrojów, które obserwujemy u dorosłych” – powiedział Segata. W dalszych eksperymentach naukowcy w dużej mierze wykluczyli możliwość, że nowe drobnoustroje pochodzą z jedzenia, które ludzie jedli, ponieważ te drobnoustroje nie były w stanie bardzo dobrze skolonizować jelit.

Więc „to musi być transmisja”, powiedział Segata. „Musi być tak, że to, co mamy w jelitach, pochodzi z jelit innych osób”.

Dzielenie się z rodziną i przyjaciółmi

Do nowej globalnej analizy mikrobiomów Segata, Valles-Colomer i ich współpracownicy udoskonalili swoje narzędzia na tyle, aby rozpoznać nieznane wcześniej gatunki i różne szczepy tego samego gatunku. Korzystając z tych narzędzi, przebadali ponad 9,700 próbek kału i śliny z 20 krajów na pięciu kontynentach, reprezentujących społeczności o bardzo zróżnicowanym stylu życia i obejmujących pełen zakres długości ludzkiego życia i wiele różnych warunków mieszkaniowych. Prześledzili ponad 800,000 XNUMX szczepów drobnoustrojów między rodzinami, współlokatorami, sąsiadami i wioskami i obliczyli, jaki procent wspólnych gatunków to ten sam szczep.

Zgodnie z oczekiwaniami odkryli, że większość szczepów występuje między matkami i niemowlętami w pierwszym roku życia — około 50% wspólnych gatunków znalezionych w jelitach niemowląt to szczepy, które przenoszą się od matki. Wpływ matki malał z czasem – z 27% w wieku 3 lat do 14% w wieku 30 lat – ale nie zniknął. Wykazano, że niektóre starsze osoby w Chinach nadal dzielą szczepy ze swoimi stuletnimi matkami, które przeżyły.

W razie zamówieenia projektu Veena Taneja, immunolog z Mayo Clinic, który nie był zaangażowany w badania, jednym z bardziej zaskakujących faktów w odkryciach było to, że chociaż niemowlęta urodzone drogą pochwową miały więcej szczepów z matkami niż niemowlęta urodzone przez cesarskie cięcie, różnica ta zniknęła o trzy lat. „Ludzie robią z tego wielką sprawę”, że dzieci urodzone przez cesarskie cięcie mogą być bardziej narażone na niektóre choroby, powiedziała. Ale odkrycia sugerują, że być może „nie powinno to być wielką rzeczą”.

(Pogląd ten potwierdził m.in nowe badanie opublikowany w tym miesiącu w Komórka gospodarz i mikrob. Okazało się, że dzieci urodzone przez cesarskie cięcie otrzymały mniej mikrobiomu matki niż dzieci urodzone drogą pochwową, ale nie przegapiły tego, ponieważ otrzymały więcej drobnoustrojów z mleka matki).

Wraz z wiekiem spora część naszych mikrobiomów nadal pochodzi od ludzi, z którymi mieszkamy lub w pobliżu. Jak można się było spodziewać, badanie przeprowadzone przez Segatę i współpracowników wykazało, że małżonkowie i inni partnerzy fizycznie intymni mają wiele wspólnych drobnoustrojów: 13% gatunków jelit, które dzielili, było tego samego szczepu, podobnie jak 38% ich wspólnych gatunków jamy ustnej.

Ale ludzie, którzy żyli razem platonicznie, nie byli daleko w tyle, z 12% dla wspólnych gatunków jelit i 32% dla wspólnych gatunków oralnych. To dlatego, że jak odkryli Segata, Valles-Colomer i ich zespół, najważniejszym wyznacznikiem transmisji był czas spędzony razem. Ludzie mieszkający pod jednym dachem mieli najwięcej napięć, ale nawet ludzie mieszkający w tej samej wiosce mieli więcej wspólnych napięć niż ludzie, których dzieliły większe odległości. Częstotliwość dzielenia się szczepami była spójna w różnych społeczeństwach, ale zespół potwierdził wcześniejsze ustalenia, że ​​ludzie w krajach niezachodnich mają zwykle bardziej zróżnicowane mikrobiomy.

Naukowcy odkryli również, że wspólne szczepy mogą z czasem zostać utracone. Bliźnięta dorastające razem miały około 30% poziomu podziału obciążenia, który spadł do około 10% po 30 latach życia osobno.

Segata uważa, że ​​jest prawdopodobne, że większość innych szczepów wspólnych gatunków również pochodzi od innych ludzi — głównie od bliskich kontaktów, takich jak przyjaciele lub współpracownicy, ale być może także od ludzi, których spotykamy znacznie krócej i przypadkowo. (Jednak zwierzęta domowe prawdopodobnie nie są dużymi współtwórcami: Segata powiedział, że zwierzęta są głównie siedliskiem gatunków drobnoustrojów, które zazwyczaj nie kolonizują ani nie utrzymują się w nas).

Odkrycia są jak dotąd najsilniejszym dowodem na to, że dzielimy części naszych mikrobiomów z ludźmi, z którymi spędzamy najwięcej czasu. Fakt, że autorzy byli w stanie zobaczyć ten wzorzec transmisji na całym świecie, a nie tylko w jednej populacji, był „uderzający”, powiedział Ilana Bryto, profesor nadzwyczajny inżynierii biomedycznej na Cornell University. Dodała, że ​​te zestawy danych są bardzo hałaśliwe, a wiele mutacji zachodzi w tych różnych organizmach. Ale zespół z powodzeniem odkrył „sygnał w szumie”.

Nie jest jasne, w jaki sposób organizmy mikrobiomu rozprzestrzeniają się między ludźmi. Całowanie się i seks wyjaśniają niektóre z nich, ale drobnoustroje mogą być również przenoszone przez kropelki wyrzucane przez kaszel i kichanie lub mogą być zbierane z zanieczyszczonych powierzchni. Wciąż pozostaje jeszcze wiele do odkrycia na temat tego, które drobnoustroje rozprzestrzeniają się łatwiej niż inne. Odpowiedź na to pytanie ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia implikacji idei, że mikroorganizmy mogą się rozprzestrzeniać.

Rozprzestrzenianie zdrowia lub choroby

Teraz, gdy zakres udostępniania ujawnił wzorce dystrybucji unikalnych drobnoustrojów, możemy zbadać, co dzieje się w chorobie. „W tym sensie myślę, że ta praca jest naprawdę fundamentalna” – powiedział Clemente.

Niektóre choroby, które zwykle nie są uważane za zaraźliwe, mogą mieć przeoczony aspekt zakaźny. Studia znaleźli że wiele osób z chorobami, które nie przenoszą się z człowieka na człowieka, ma mikrobiomy, które wydają się być „schrzanione” – powiedział Finlay.

Trochę E. coli na przykład szczepy mogą uwalniać toksyny, które mogą zwiększać ryzyko raka. Osoby z niektórymi nowotworami jelita grubego, których mikrobiomy zawierają więcej a Fusobakterie gatunki mają zwykle a gorsze rokowanie i gorsze wyniki leczenia. Mikroby jelitowe, które wpływają na poziom glukozy i insuliny w organizmie, zostały powiązane z otyłością i stanami takimi jak zespół metaboliczny i nawet cukrzyca typu 2. Niezrównoważony mikrobiom jelitowy został powiązany z neurodegeneracją i istnieje teoria, że ​​może odgrywać rolę w chorobach mózgu, takich jak Chorobę Alzheimera.

„Jeśli te choroby są przynajmniej częściowo zależne od mikrobiomu, a następnie mikrobiom jest przynajmniej częściowo zakaźny, to te choroby stają się przynajmniej częściowo zakaźne” – powiedział Segata.

Ale „zrozumienie, w jakim stopniu dany mikrobiom przyczynia się do ryzyka [choroby], to trudne pytanie” – powiedział Clemente. Nawet większość badań, w których wykryto takie powiązania, nie jest w stanie rozstrzygnąć, czy drobnoustroje powodują chorobę, czy po prostu łatwiej jest skolonizować osobę zagrożoną chorobą.

Jeśli „złe” drobnoustroje, które zwiększają ryzyko niezakaźnych problemów zdrowotnych, mogą być przenoszone między ludźmi, to teoretycznie „dobre” drobnoustroje, które zmniejszają to ryzyko, również mogą być przenoszone. Niektóre badania sugerują, że drobnoustroje mogą chronić, zwłaszcza we wczesnym okresie życia, przed stanami takimi jak astma i alergie. Celowe udostępnianie fragmentów zdrowych mikrobiomów, np. poprzez przeszczepy kału, okazał się zdumiewająco skuteczny w leczeniu niektórych chorób i infekcji, takich jak bakterie Clostridium difficile.

Ewoluowaliśmy, aby utrzymać nasze populacje drobnoustrojów, ponieważ czerpiemy z nich ogromne korzyści, powiedział Jensa Waltera, profesor ekologii, żywności i mikrobiomu na University College Cork i APC Microbiome Ireland. Dlatego Waltera nie przekonuje hipoteza, że ​​nasze wspólne drobnoustroje mogą powodować choroby, i bardziej pociąga go przeciwna koncepcja, czasami nazywana „starzy przyjaciele” lub hipoteza higieniczna. Sugeruje, że w trakcie ewolucji nasze mikrobiomy mogły pomagać w trenowaniu odpowiedzi naszego układu odpornościowego. Współczesny wzrost stosowania antybiotyków i środków antyseptycznych oraz nasza większa ogólna czystość mogą zatem zmieniać skład mikrobiomu i stwarzać dla nas więcej podatności na zagrożenia zdrowotne.

W porównaniu ze sto lat temu „zdecydowanie nie rozprzestrzeniamy mikroorganizmów w dzisiejszym świecie” — powiedział Walter. Nieswoiste zapalenia jelit, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów i cukrzyca typu 1 – z których wszystkie są uważane za zaburzenia immunologiczne, a nie choroby zakaźne – są bardziej rozpowszechnione w społeczeństwach zachodnich, które mają tendencję do intensywnego stosowania antybiotyków i środków antyseptycznych.

Korzystne lub szkodliwe skutki dzielenia się mogą zależeć od tego, jakie gatunki i szczepy są wspólne, co wciąż jest trochę czarną skrzynką. Powinniśmy również wziąć pod uwagę, powiedział Brito, że to nie pojedyncze organizmy w naszym mikrobiomie mogą wpływać na nasze zdrowie, ale raczej ich społeczności, które są przenoszone razem. Niektóre organizmy mogą mieć większe znaczenie w jednym kontekście społeczności niż w innym.

Segata, Valles-Colomer i ich zespół przeanalizowali w swoich badaniach tylko zdrowe osoby, ale w swoich bieżących badaniach stosują swoje narzędzia metagenomiczne do zbiorów danych od osób z chorobami, aby sprawdzić, czy te odkrycia rzucają światło na powiązania między zdrowiem a mikrobiomami.

Obecnie pobierają również dane z trzech ośrodków opieki dziennej – od niemowląt i ich rodziców, rodzeństwa, zwierząt domowych i nauczycieli. Naukowcy mają nadzieję dowiedzieć się, w jaki sposób przenoszone są drobnoustroje i ile czasu zajmuje określonym drobnoustrojom jelitowym i ustnym przeskakiwanie między ludźmi.

Śledzenie rozprzestrzeniania się organizmów mikrobiomu było przez długi czas zaniedbywane, ponieważ „nie sądziliśmy, że będzie miało tak duży wpływ na nasze zdrowie” – powiedział Valles-Colomer. Teraz, gdy dysponujemy technikami badania mikrobiomu, „widzimy, że jest on powiązany z praktycznie każdą chorobą”.

Nota redaktora: Badania przeprowadzone przez Segatę i jego grupę otrzymały finansowanie od Fundacja Simonsa, która również to finansuje magazyn niezależny redakcyjny. Decyzje o finansowaniu Simons Foundation nie mają wpływu na nasz zasięg.