Największe dotychczas badanie genetyczne ujawnia profile DNA, które prowadzą do raka

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

Wydział biotechnologii SU, wizualizacja dużych danych genomowych

Nowotwory są jak złośliwe płatki śniegu. Każdy nosi w swoich genach unikalny zestaw mutacji, stopniowo przenosząc je na ciemną stronę. W końcu, bez względu na sąsiadów, zmutowane komórki niszczą tkanki, narządy i życie.

Ale ich zestaw mutacji genetycznych – sygnatura – może być również ich upadkiem. Podobnie jak odciski palców lub DNA pozostawione na miejscu zbrodni, możemy użyć tych podpisów do polowania na komórki rakowe, przybijając winowajców lekami, pozostawiając w spokoju niewinne, zdrowe komórki.

Kluczem jest baza danych dokumentująca te podpisy. Odciski palców są bezużyteczne, jeśli nie ma nic, z czym można by je porównać. Śledzenie drzewa genealogicznego nie byłoby możliwe bez witryn genealogicznych o otwartym kodzie źródłowym. Podobnie, aby ścigać biologicznych terrorystów, takich jak rak, potrzebujemy jako odniesienia całej księgi winowajców mutacji genetycznych.

Właśnie to dostaliśmy. W ogromnym badaniu obejmujący ponad 12,000 XNUMX guzów, zespół z Wielkiej Brytanii zmapował zmiany genetyczne, które prowadzą do przekształcenia normalnych komórek w komórki rakowe. Zestaw danych, będący skarbnicą, zawiera unikalne genetyczne „odciski palców” powszechnych rodzajów raka, ale także rzadkie pojedyncze mutacje, które odzwierciedlają historię danej osoby.

Badanie i wynikający z niego katalog jest największym w swoim rodzaju. Porównując nowy atlas mutacji z poprzednimi badaniami, zespół znalazł 58 nowych, które naprowadziły ich na potencjalne zmiany genetyczne i czynniki stylu życia, które prowadzą do raka. Następnie opracowali algorytm dopasowujący sygnatury mutacji w bazie danych do nowych próbek tkanek, tworząc cały system badania miejsca przestępstwa do badań przesiewowych w kierunku raka.

„Powodem, dla którego ważna jest identyfikacja sygnatur mutacyjnych, jest to, że są one jak odciski palców na miejscu zbrodni – pomagają zidentyfikować sprawców raka” powiedziany główna autorka badania, dr Serena Nik-Zainal z Uniwersytetu Cambridge. „Niektóre sygnatury mutacji mają implikacje kliniczne lub terapeutyczne – mogą podkreślać nieprawidłowości, na które mogą być ukierunkowane określone leki lub mogą wskazywać na potencjalną „piętę achillesową” w poszczególnych nowotworach”.

Toczenie

W naszych ciałach mamy około 30 miliardów komórek. Wraz z wiekiem genom każdej komórki powoli zmienia litery DNA.

„W tej chwili każda komórka w moim ciele akumuluje mutacje, więc jeśli będą żyć wystarczająco długo, nieuniknione będzie, że rozwinie się u nich guz” powiedziany Nik-Zainal. „Mówiąc to, pamiętajmy, że człowiek składa się z 30 miliardów komórek, wszystkie kumulują mutacje i tylko jedna z nich wywoła raka przez całe moje życie. To jest niesamowite."

Dlaczego więc niektóre normalne komórki ulegają zepsuciu?

Od dziesięcioleci wiemy, że kopiowanie zmian w DNA może włączać geny onkogenne lub prorakowe, jednocześnie wyłączając geny, które normalnie chronią przed tym procesem. Komórki rakowe również dzielą się częściej niż normalne komórki. Odkrycia te doprowadziły do potężnych metod leczenia, w tym chemioterapii i immunoterapii.

Ale te spostrzeżenia są stosunkowo prymitywne, jak malowanie genomowego krajobrazu raka szerokim pociągnięciem pędzla; wkrada się niewielka indywidualność. A w przypadku raka liczy się wyjątkowość zarówno gospodarza, jak i wzór mutacji genetycznych.

Wprowadź sygnatury mutacyjne.

Tutaj skupiamy się na zmianach w precyzyjnym literowaniu DNA, gdy komórka staje się rakowa. Różne typy raka mają różne mutacje, ale mają pewne cechy wspólne. Sygnatury te wychwytują zarówno nawyki gospodarza – na przykład, czy palą – jak i sam nowotwór, takie jak niezdolność do naprawy uszkodzonego DNA.

Innymi słowy, sygnatura mutacyjna przechwytuje specyficzny wzór zmian liter DNA i napraw w wysoce spersonalizowany odcisk palca raka danej osoby. Podobnie jak w przypadku rzeczywistych odcisków palców, istnieją podobieństwa między różnymi ludźmi i nowotworami. Badanie poszło sprytną drogą: najpierw odnaleziono wspólne sygnatury raka pochodzącego z różnych narządów i ludzi. Następnie przebadali krzyżowo sygnatury między narządami, ostatecznie uzyskując 120 kluczowych sygnatur mutacyjnych wspólnych dla wszystkich nowotworów objętych badaniem.

Proces ten przypomina robienie zdjęć różnych twarzy, ale ostatecznie łączy je ze sobą, aby znaleźć podobieństwa w cechach, jednocześnie podkreślając różnice.

Zespołowi poszczęściło się z ogromnym atutem: 100,000 Genomów Projektu Genomics England, która zsekwencjonowała cały genom dziesiątek tysięcy ludzi. „Ma większą liczbę sekwencji całego genomu niż poprzednie główne projekty sekwencjonowania raka razem wzięte”, powiedział dr Dávid Szüts z Centrum Badawczego Nauk Przyrodniczych w Budapeszcie, który nie był zaangażowany w badanie. „Ponieważ mechanizm stojący za wieloma sygnaturami jest wciąż nieznany, badanie… zapewnia również podatny grunt do dalszych badań”.

Tęcza mutacji

W sumie zespół przeprowadził badania przesiewowe pod kątem pojedynczej lub podwójnej litery DNA w 12,222 3,000 próbkach raka. Powstały zbiór danych był bestią do zabicia. Aby wyłowić sygnatury mutacji, opracowali metodę obliczeniową, która analizuje wspólne mutacje z rzadszych. W ramach kontroli zdrowego rozsądku zespół potwierdził swoje odkrycia, dopasowując dane z dwóch baz danych o otwartym kodzie źródłowym, z których każda zawiera około XNUMX próbek raka.

[Przyjrzeliśmy się] „tysiące i tysiące mutacji, a to daje nam dużą moc, aby móc patrzeć na wzorce w próbkach pacjentów” – powiedział Nik-Zainal.

Dla każdego narządu zespół znalazł zaledwie 5 do 10 wspólnych sygnatur, co sugeruje wspólny wątek w nowotworach, który można dokooptować w celu lepszego leczenia. Dopasowując podpisy w organach, znaleźli 58 nowych odcisków palców, które porównano z poprzednią globalną próbą: dokumentowanie mutacji nowotworowych. Niektóre były wspólne dla pacjentów; inne bardziej wyjątkowe, ukazujące „płatkowy” charakter nowotworów.

Dzięki dalszym pracom detektywistycznym wytropili potencjalne przyczyny sygnatur mutacji. Niektórzy winowajcy byli już dobrze znani: nip-tucks, które ograniczają zdolność DNA do samonaprawy po przerwie.

Inni ujawnili bardziej zagadkowe uszkodzenia. Na przykład jedna z sygnatur guzów mózgu była zaskakująco podobna do próbek poddanych działaniu światła UV. Narażenie na platynę odpowiadało wielu rodzajom raka, w tym rakowi jajnika, żołądka i piersi. Inny podpis, nazwany SBS4 (tak, nie mają najbardziej chwytliwych nazw) jest silnie związany z używaniem tytoniu, ale z zaskakującym dopasowaniem do raka piersi i okrężnicy – potencjalnie celu dla opracowania leku do zabicia wielu ptaków jednym kamieniem.

Podobnie jak kolory, sygnatury mutacji można łączyć w widma — tęczę różnych profili mutacji. Jeśli brzmi to skomplikowanie, to dlatego, że rak jest niezwykle złożony. Różne sygnatury mogą pomóc nam w dekonstrukcji złożonej, rakowej receptury genetycznej, abyśmy mogli ją zrozumieć, a co za tym idzie, wiedzieć, jak ją kontrolować.

Co dalej?

Genomy raka odcisków palców nie przyciągają wzroku, ale baza danych może napędzać następną generację metod leczenia raka.

Ilość informacji jest oszałamiająca – nawet autorzy przyznali się do rozkładania rąk przy dalszych analizach. Zamiast tego opracowali i wydali algorytm, który dopasowuje nowe dane genetyczne raka do zbioru danych. Nazywany FitMS lub Signature Fit Multi-Step, oprogramowanie przyjmuje to samo podejście, co w badaniu: najpierw dopasowuje sygnatury do wspólnych, a następnie rozszerza zakres w celu zidentyfikowania dodatkowych rzadkich sygnatur.

Narzędzie jest dostępne bezpłatnie, dzięki czemu lekarze mogą dopasować nową próbkę tkanki do bazy danych. Ten proces „dopasowywania sygnatury” może teoretycznie diagnozować i dostosowywać leczenie raka pacjenta do konkretnego zestawu mutacji.

„To badanie pokazuje, jak potężne mogą być testy sekwencjonowania całego genomu, dając wskazówki na temat tego, jak nowotwór mógł się rozwinąć, jak będzie się zachowywał i jakie opcje leczenia będą najlepsze”. powiedziany Michelle Mitchell z Cancer Research UK.

Kredytowych Image: Zita / Shutterstock.com

Znak czasu: 26 kwietnia 2022 r.