Implante de ultrassom ajuda a fornecer quimioterapia poderosa para tumores cerebrais – Physics World

O ultrassom pulsado de baixa intensidade com administração simultânea de microbolhas intravenosas (LIPU-MB) pode efetivamente permitir a entrega de drogas através da barreira hematoencefálica (BBB) ​​no cérebro humano. Essa é a conclusão de um estudo da Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University em Chicago. Os pesquisadores relatam que o medicamento quimioterápico paclitaxel ligado à albumina foi administrado com segurança no cérebro de 17 pacientes com glioblastoma recorrente, em um ensaio clínico de escalonamento de dose de fase 1.

O estudo, relatado em Lancet Oncology, fornece a primeira evidência direta de que LIPU-MB aumenta substancialmente a concentração cerebral de uma droga administrada sistemicamente em humanos. Os pesquisadores concluíram que a abertura da BBB em grande volume é segura, reprodutível e pode ser repetida em vários ciclos de quimioterapia.

O BBB limita a penetração de muitas drogas quimioterápicas, tornando o tratamento de tumores cerebrais malignos um desafio. A droga paclitaxel, por exemplo, é aproximadamente 1400 vezes mais potente que os agentes quimioterápicos padrão usados ​​para gliomas – mas não consegue atravessar a BHE. Nos gliomas de alto grau, no entanto, as células tumorais se infiltram no parênquima, onde são protegidas da exposição a drogas. Como resultado, 80-90% dos glioblastomas recorrem dentro da margem de 2 cm do cérebro peritumoral ao redor da cavidade de ressecção do tumor.

Investigador principal Adam Sonabend, do Instituto Malnati de Tumores Cerebrais da Northwestern Medicine, e colegas conduziram seu estudo para avaliar a segurança e a dose máxima tolerada de paclitaxel ligado à albumina após a abertura da BHE baseada em LIPU-MB. Eles também tiveram como objetivo avaliar o efeito da abertura BBB baseada em LIPU-MB nas concentrações de paclitaxel no tecido cerebral peritumoral.

O estudo incluiu 17 pacientes cujo glioblastoma recorrente não respondeu a um ou mais tratamentos anteriores. Vários desses pacientes também foram participantes de um ensaio clínico separado investigando LIPU-MB com quimioterapia com carboplatina.

Após a ressecção padrão do tumor, todos os pacientes tiveram SonoCloud-9 dispositivo (da CarThera) implantado em uma janela em seus crânios, preso ao osso com parafusos cirúrgicos. O dispositivo, composto por nove emissores de ultrassom de 1 MHz, é conectado a um gerador de pulsos por meio de uma agulha transdérmica de uso único e cabo. Para abrir a BHE, o gerador de pulsos acionou o aparelho por 4 min 30 s, com injeção intravenosa simultânea de microbolhas por 30 s. Os pacientes estavam acordados durante o procedimento de sonicação. Imediatamente depois, os pesquisadores administraram quimioterapia por via intravenosa durante 30 minutos.

Os pesquisadores descobriram que a maior parte da integridade do BBB foi restaurada em 60 minutos após o LIPU-MB. Como tal, eles aconselham que os pacientes precisem ser infundidos dentro desse período de tempo para otimizar a penetração do medicamento quimioterápico administrado.

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O primeiro tratamento de sonicação para cada paciente começou uma a três semanas após a cirurgia, seguido por até seis ciclos subsequentes em intervalos de três semanas. Para avaliar a segurança e a dose máxima tolerada, os pesquisadores avaliaram os níveis de dose de paclitaxel ligado à albumina de 40, 80, 135, 175, 215 e 260 mg/m². No total, eles realizaram 68 ciclos de abertura de BBB baseada em LIPU-MB em todos os pacientes.

O objetivo primário do estudo foi a toxicidade limitante da dose durante o primeiro ciclo de sonicação e quimioterapia. Após a abertura da BHE, alguns pacientes apresentaram cefaleias imediatas, porém transitórias, de grau 1–2 e outros déficits neurológicos de grau 1–2. Nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada para doses de até 215 mg/m². Com 260 mg/m², um paciente desenvolveu encefalopatia grau 3 durante o primeiro ciclo (considerado uma toxicidade dose-limitante) e outro apresentou encefalopatia grau 2 durante o segundo ciclo. Em ambos os casos, a toxicidade foi resolvida quando as doses foram reduzidas e o tratamento pôde continuar. Um paciente adicional desenvolveu neuropatia periférica de grau 2 durante o terceiro ciclo com uma dose de 260 mg/m².

Os pesquisadores também adquiriram amostras de biópsia de tecido cerebral sonicado e não sonicado de um subconjunto de pacientes que precisavam passar por neurocirurgia adicional. “As medições das concentrações absolutas de drogas no cérebro humano são especialmente importantes em gliomas porque o cérebro peritumoral, onde a BHE está intacta, é infiltrado por células de glioma”, explicam.

Uma janela para o cérebro: o ultrassom pode abrir o BBB através de uma placa de polímero

Estudos farmacocinéticos mostraram que LIPU-MB aumentou a razão cérebro-plasma de paclitaxel em 3.6 vezes em comparação com amostras de cérebro não sonicadas, enquanto o aumento observado com carboplatina foi 5.8 vezes maior do que em amostras não sonicadas. Os pesquisadores também determinaram que o LIPU-MB combinado com a infusão de paclitaxel ligado à albumina leva a concentrações de paclitaxel que são citotóxicas para metade das linhas celulares de glioma humano.

A equipe está atualmente realizando um fase 2 ensaio clínico investigar a administração de paclitaxel ligado à albumina mais carboplatina após a ressecção cirúrgica. “Essa tecnologia e abordagem emergentes têm o potencial de redirecionar muitos medicamentos existentes que não são considerados para o tratamento de doenças cerebrais, pois atualmente não atravessam a barreira hematoencefálica”, comenta Sonabend.

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• Fonte: https://physicsworld.com/a/ultrasound-implant-helps-deliver-powerful-chemotherapy-to-brain-tumours/