Estudo Global de Microbioma Oferece Nova Visão de Riscos de Saúde Compartilhados

Nossos corpos consistem em cerca de 30 trilhões de células humanas, mas também hospedam cerca de 39 trilhões de células microbianas. Essas comunidades abundantes de bactérias, vírus, protozoários e fungos em nossas entranhas, boca, pele e em outros lugares – coletivamente chamados de microbioma humano – não consistem apenas em aproveitadores e patógenos à espreita. Em vez disso, como os cientistas reconhecem cada vez mais, esses micróbios formam ecossistemas essenciais para nossa saúde. Um crescente corpo de pesquisa visa entender como as interrupções desses sistemas delicados podem nos roubar os nutrientes de que precisamos, interferir na digestão de nossos alimentos e possivelmente desencadear aflições de nossos corpos e mentes.

Mas ainda sabemos tão pouco sobre nosso microbioma que estamos apenas começando a responder a uma pergunta muito mais fundamental: de onde vêm esses micróbios? Eles podem se espalhar de outras pessoas como um vírus de resfriado ou um problema estomacal?

Agora, a maior e mais abrangente análise da transmissão do microbioma humano forneceu algumas pistas importantes. Pesquisas lideradas por genomicistas da Universidade de Trento, na Itália, encontraram indícios de que os organismos do microbioma saltam extensivamente entre as pessoas, especialmente entre aquelas que passam muito tempo juntas. as evidências, publicado em janeiro em Natureza, preenchem lacunas importantes em nossa compreensão de como as pessoas montam seus microbiomas e os reformulam ao longo de suas vidas.

Outros cientistas aplaudiram o estudo. José Clemente Litran, professor associado de genética e ciências genômicas na Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, saudou o trabalho como “excelente” e disse que forneceu a primeira medida clara de quanto compartilhamento esperar entre os membros da família ou aqueles que moram juntos.

O estudo também alimenta especulações intrigantes sobre se os micróbios podem aumentar ou diminuir nossos riscos de doenças como diabetes ou câncer – e, assim, trazer uma dimensão transmissível para doenças que geralmente não são consideradas contagiosas. Para Brett Finlay, um professor de microbiologia da Universidade de British Columbia, que escreveu um comentário para Ciência em 2020 sobre essa possibilidade, as descobertas “colocam o prego final no caixão de que doenças não transmissíveis talvez não devam ser chamadas assim”.

Diversidade Insondável

Os microbiomas são como impressões digitais: tão diversos que duas pessoas não podem ter impressões idênticas. Eles também são incrivelmente dinâmicos – crescendo, encolhendo e evoluindo tanto ao longo da vida de uma pessoa que o microbioma de um bebê parecerá drasticamente diferente quando crescer. Um punhado de espécies microbianas é encontrado em mais de 90% das pessoas nas sociedades ocidentalizadas, mas a maioria das espécies é encontrada em 20% a 90% das pessoas. (Até Escherichia coli, que é provavelmente a única bactéria intestinal que a maioria das pessoas poderia nomear, fica aquém da frequência de 90%.) Estudos sugerem que as sociedades não ocidentalizadas têm uma diversidade ainda maior de micróbios e microbiomas mais variáveis.

Dentro de uma população, quaisquer dois indivíduos escolhidos aleatoriamente geralmente têm menos da metade de suas espécies de microbioma em comum – em média, a sobreposição na composição microbiana do intestino está entre 30% e 35%. Os microbiologistas debatem se existe um conjunto “central” de espécies microbianas que todas as pessoas saudáveis ​​possuem, mas se existir, é provavelmente uma porcentagem de um dígito do total.

Determinar com que frequência os micróbios passam entre as pessoas, no entanto, é um problema muito mais formidável do que procurar espécies. Uma única espécie pode consistir em muitas cepas diferentes ou variantes genéticas. Os pesquisadores, portanto, precisam ser capazes de identificar cepas individuais observando os genes em amostras de microbioma. E em um microbioma humano, entre 2 milhões e 20 milhões de genes microbianos únicos podem estar presentes, com os micróbios constantemente reorganizando seus genes, mutando e evoluindo.

É por isso que aprender como as multidões de células no microbioma se espalham é “muito mais difícil do que aprender como rastrear a propagação de um patógeno”, disse Mireia Valles-Colomer, um pós-doutorando na Universidade de Trento e o primeiro autor do novo estudo. Até recentemente, rastrear cepas através de uma população era impossível.

Em 2010, quando Nicola Segata começou a analisar enormes conjuntos de dados genéticos para o Projeto Microbioma Humano como pós-doutorado na Universidade de Harvard, as ferramentas disponíveis não tinham a resolução necessária para identificar quais espécies estavam nos microbiomas das pessoas. Eles podiam identificar o grupo taxonômico geral ao qual um microrganismo pertencia, mas isso era como restringir a localização de alguém ao meio-oeste dos Estados Unidos.

Nos anos seguintes, vários laboratórios encontraram evidências de que a interação social e a proximidade afetavam a microbiomas de primatas e ratos. Estudos em humanos conduzidos em populações relativamente isoladas em Papua Nova Guiné e em outros lugares também encontraram assinaturas de compartilhamento microbiano. Alguns até encontraram vestígios de possíveis transmissão de animais de estimação. Mas, devido às limitações desses estudos, não estava claro quanta transmissão estava acontecendo e se acontecia em todos os lugares no mesmo grau.

Isso mudou depois que Segata estabeleceu seu laboratório na Universidade de Trento em 2013. Ele e sua equipe começaram a criar e refinar ferramentas de metagenômica que pudessem distinguir entre cepas da mesma espécie, o que possibilitou estudar a transmissão do microbioma com mais detalhes.

A Segata começou a investigar essa questão em 2018, analisando os micróbios das mães e de seus bebês. As descobertas de seu grupo e vários outros estudos confirmaram as suspeitas anteriores de que há uma quantidade enorme de transmissão de mãe para bebê, de modo que a mãe está “imprimindo o microbioma no nascimento”, disse Segata. Trabalhos recentes mostraram que as mães continuam a moldar os microbiomas de seus filhos ao longo dos anos.

Mas a diversidade do microbioma muda significativamente entre a infância e a idade adulta, então essa herança precoce das mães “não explica os micróbios que vemos nos adultos”, disse Segata. Em experimentos de acompanhamento, os pesquisadores descartaram amplamente a possibilidade de que os novos micróbios viessem dos alimentos que as pessoas comiam, porque esses micróbios não eram capazes de colonizar muito bem o intestino.

Portanto, “tem que ser transmissão”, disse Segata. “Tem que ser que o que temos no intestino vem do intestino de outros indivíduos.”

Compartilhando com a família e amigos

Para a nova análise global de microbiomas, Segata, Valles-Colomer e seus colegas aprimoraram suas ferramentas o suficiente para reconhecer espécies anteriormente desconhecidas e diferentes cepas da mesma espécie. Usando essas ferramentas, eles examinaram mais de 9,700 amostras de fezes e saliva de 20 países nos cinco continentes, representando comunidades com estilos de vida muito diversos e cobrindo toda a extensão da vida humana e muitos arranjos de vida diferentes. Eles rastrearam mais de 800,000 cepas de micróbios entre famílias, colegas de quarto, vizinhos e aldeias e calcularam qual porcentagem de espécies compartilhadas eram da mesma cepa.

Como eles esperavam, eles descobriram que o maior compartilhamento de cepas acontecia entre mães e bebês no primeiro ano de vida – cerca de 50% das espécies compartilhadas encontradas no intestino dos bebês eram cepas que se espalharam da mãe. A influência da mãe diminuiu com o tempo – caindo de 27% aos 3 anos para 14% aos 30 anos – mas não desapareceu. Alguns idosos na China mostraram ainda compartilhar cepas com suas mães centenárias sobreviventes.

Escolha Veena Taneja, um imunologista da Mayo Clinic que não participou do estudo, um dos dados mais surpreendentes nas descobertas foi que, embora os bebês nascidos por via vaginal compartilhassem mais cepas com suas mães do que os bebês nascidos por cesariana, essa diferença desapareceu por três anos de idade. “As pessoas fazem um grande alarde” de que os bebês nascidos por cesariana podem ter maior risco de certas doenças, disse ela. Mas as descobertas sugerem que talvez “não deva ser uma grande coisa”.

(Essa visão foi corroborada por um novo estudo publicado este mês em Hospedeiro celular e micróbio. Descobriu-se que bebês nascidos por cesariana receberam menos microbiomas de suas mães do que bebês nascidos de parto normal, mas não perderam porque receberam mais micróbios do leite materno.)

À medida que envelhecemos, uma parte considerável de nossos microbiomas continua a vir das pessoas com quem vivemos ou próximas. Sem surpresa, o estudo de Segata e colegas descobriu que cônjuges e outros parceiros fisicamente íntimos compartilhavam muitos micróbios: 13% das espécies intestinais que compartilhavam eram da mesma cepa, assim como 38% de suas espécies orais compartilhadas.

Mas as pessoas que viveram juntas platonicamente não ficaram muito atrás, com 12% para espécies intestinais compartilhadas e 32% para espécies orais compartilhadas. Isso porque, como Segata, Valles-Colomer e sua equipe descobriram, o determinante mais importante da transmissão era o tempo passado juntos. As pessoas que viviam sob o mesmo teto compartilhavam mais tensões, mas mesmo as pessoas que viviam na mesma aldeia tendiam a ter mais tensões em comum do que pessoas separadas por distâncias maiores. A frequência do compartilhamento de cepas foi consistente em diferentes sociedades, mas a equipe confirmou descobertas anteriores de que pessoas em países não ocidentais tendem a ter microbiomas mais diversos.

Os pesquisadores também descobriram que as cepas mantidas em comum podem ser perdidas com o tempo. Gêmeos que cresceram juntos tiveram cerca de 30% de compartilhamento de tensão, que caiu para cerca de 10% após 30 anos vivendo separados.

Segata acha provável que a maioria das outras variedades de espécies compartilhadas também venha de outras pessoas - principalmente de contatos próximos, como amigos ou colegas de trabalho, mas talvez também de pessoas que encontramos de maneira muito mais breve e casual. (Os animais de estimação, no entanto, provavelmente não são grandes contribuintes: Segata disse que os animais abrigam principalmente espécies microbianas que normalmente não colonizam ou persistem em nós.)

As descobertas são as evidências mais fortes até o momento de que compartilhamos partes de nossos microbiomas com as pessoas com quem passamos mais tempo. O fato de os autores terem conseguido ver esse padrão de transmissão em todo o mundo, e não apenas em uma única população, foi “impressionante”, disse Ilana Brito, professor associado de engenharia biomédica na Cornell University. Esses conjuntos de dados são extremamente ruidosos, com muitas mutações acontecendo nesses diferentes organismos, acrescentou ela. Mas a equipe descobriu com sucesso “o sinal através do ruído”.

Não está claro como os organismos do microbioma se espalham entre as pessoas. Beijo e sexo explicam parte disso, mas os micróbios também podem ser transmitidos por gotículas expelidas por tosse e espirros, ou podem ser coletados de superfícies contaminadas. Ainda há muito a aprender sobre quais micróbios se espalham mais facilmente do que outros. Responder a essa pergunta é fundamental para entender as implicações da ideia de que os organismos do microbioma podem se espalhar.

Espalhar saúde ou doença

Agora que a extensão do compartilhamento revelou os padrões de distribuição de micróbios únicos, podemos examinar o que acontece na doença. “Nesse sentido, acho esse trabalho realmente fundamental”, disse Clemente.

Algumas doenças que geralmente não são consideradas contagiosas podem ter um aspecto transmissível negligenciado. Estudos encontrei que muitas pessoas com doenças que não se espalham de pessoa para pessoa têm microbiomas que parecem estar “estragados”, disse Finlay.

Alguns E. coli cepas, por exemplo, podem liberar toxinas que podem aumentar o risco de câncer. Pessoas com certos tipos de câncer colorretal cujos microbiomas contêm mais de um Fusobactéria espécies tendem a ter pior prognóstico e piores resultados com o tratamento. Os micróbios intestinais que afetam os níveis de glicose e insulina no corpo têm sido associados à obesidade e a condições como síndrome metabólica e mesmo diabetes tipo 2. Um microbioma intestinal desequilibrado tem sido associado à neurodegeneração e acredita-se que possa desempenhar um papel em condições cerebrais como Doença de Alzheimer.

“Se essas doenças são pelo menos parcialmente dependentes do microbioma e, em seguida, o microbioma é pelo menos parcialmente transmissível, essas doenças se tornam pelo menos parcialmente transmissíveis”, disse Segata.

Mas “compreender o quanto um certo microbioma contribui para o risco [de doença] é a pergunta difícil”, disse Clemente. Mesmo a maioria dos estudos que encontram tais associações não consegue separar se os micróbios causam a doença ou simplesmente acham mais fácil colonizar uma pessoa em risco de contrair a doença.

Se os micróbios “ruins” que aumentam o risco de problemas de saúde não transmissíveis podem ser transmitidos entre as pessoas, então, em teoria, os micróbios “bons” que reduzem esses riscos também podem ser. Alguns estudos sugerem que os micróbios podem ser protetores, especialmente no início da vida, contra condições como asma e alergias. Compartilhar deliberadamente pedaços de microbiomas saudáveis, como por meio de transplantes fecais, provou ser surpreendentemente bem-sucedido no tratamento de certas doenças e infecções como a da bactéria Clostridium difficile.

Evoluímos para manter nossas populações microbianas porque nos beneficiamos muito delas, disse Jens Walter, professor de ecologia, alimentação e microbioma da University College Cork e da APC Microbiome Ireland. É por isso que Walter não está convencido com a hipótese de que nossos micróbios compartilhados possam estar causando doenças e é mais atraído pela ideia oposta, às vezes chamada de “velhos amigos” ou hipótese de higiene. Ele propõe que, ao longo da evolução, nossos microbiomas podem ter ajudado a treinar as respostas do nosso sistema imunológico. O aumento moderno no uso de antibióticos e antissépticos e nossa maior limpeza geral podem, portanto, alterar a composição do microbioma e criar mais vulnerabilidades de saúde para nós.

Comparado a um século atrás, “definitivamente não estamos espalhando micróbios mais prontamente no mundo de hoje”, disse Walter. A doença inflamatória intestinal, a esclerose múltipla, a artrite reumatóide e a diabetes tipo 1 – todas consideradas distúrbios imunológicos e não doenças transmissíveis – são mais prevalentes nas sociedades ocidentalizadas que tendem a usar antibióticos e antissépticos extensivamente.

Os efeitos benéficos ou prejudiciais do compartilhamento podem depender de quais espécies e cepas são compartilhadas, o que ainda é uma caixa preta. Também devemos considerar, disse Brito, que podem não ser organismos individuais em nosso microbioma que afetam nossa saúde, mas sim comunidades deles que são transmitidos juntos. Certos organismos podem ser mais importantes em um contexto comunitário do que em outro.

Segata, Valles-Colomer e sua equipe analisaram apenas indivíduos saudáveis ​​em seu estudo, mas em sua pesquisa em andamento, eles estão aplicando suas ferramentas metagenômicas a conjuntos de dados de pessoas com doenças para ver se essas descobertas iluminam as conexões entre saúde e microbiomas.

Eles também estão coletando dados de três creches – de bebês e seus pais, irmãos, animais de estimação e professores. Os pesquisadores esperam descobrir como os micróbios são transmitidos e quanto tempo leva para micróbios orais e intestinais específicos pularem entre as pessoas.

O rastreamento da disseminação de organismos do microbioma foi negligenciado por muito tempo porque “não pensávamos que teria tanta influência em nossa saúde”, disse Valles-Colomer. Agora que temos as técnicas para sondar o microbioma, “o vemos associado a praticamente qualquer doença”.

Nota do editor: A pesquisa de Segata e seu grupo recebeu financiamento do Fundação Simons, que também financia este revista editorial independente. As decisões de financiamento da Simons Foundation não têm influência em nossa cobertura.