O maior estudo genético até agora revela perfis de DNA que levam ao câncer

Republicado por Platão

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Os cânceres são como flocos de neve maliciosos. Cada um abriga um conjunto único de mutações em seus genes, transformando-os gradualmente para o lado negro. Eventualmente, sem qualquer consideração pelos seus vizinhos, as células mutantes destroem tecidos, órgãos e vida.

Mas o seu conjunto de mutações genéticas – uma assinatura – também pode ser a sua ruína. Assim como as impressões digitais ou o DNA deixados na cena do crime, podemos usar essas assinaturas para caçar células cancerígenas, atacando os culpados com medicamentos e deixando as células inocentes e saudáveis em paz.

A chave é um banco de dados que documenta essas assinaturas. As impressões digitais são inúteis se não houver nada que as compare. A investigação da árvore genealógica não seria possível sem sites de genealogia de código aberto. Da mesma forma, para perseguir terroristas biológicos como o cancro, precisamos de todo um registo de culpados de mutações genéticas como referência.

Acabamos de entender. Em um estudo massivo cobrindo mais de 12,000 tumores, uma equipe do Reino Unido mapeou alterações genéticas que levam células normais a se transformarem em cancerosas. Um tesouro, o conjunto de dados capturou “impressões digitais” genéticas únicas de tipos comuns de cancro, mas também mutações individuais raras que refletem a história de uma pessoa.

O estudo e o catálogo resultante são os maiores do gênero. Comparando o novo atlas de mutações com estudos anteriores, a equipe encontrou 58 novos, que os deram pistas sobre possíveis alterações genéticas e fatores de estilo de vida que levam ao câncer. Em seguida, eles desenvolveram um algoritmo para combinar assinaturas mutacionais no banco de dados com novas amostras de tecido, construindo um sistema completo de investigação da cena do crime para rastreamento do câncer.

“A razão pela qual é importante identificar assinaturas mutacionais é porque elas são como impressões digitais na cena do crime – elas ajudam a identificar os culpados do câncer”, dito a principal autora do estudo, Dra. Serena Nik-Zainal, da Universidade de Cambridge. “Algumas assinaturas mutacionais têm implicações clínicas ou de tratamento – podem destacar anomalias que podem ser tratadas com medicamentos específicos ou podem indicar um potencial ‘calcanhar de Aquiles’ em cancros individuais.”

The Turning

Temos cerca de 30 bilhões de células em nossos corpos. Com a idade, o genoma de cada célula muda lentamente as letras do seu DNA.

“Neste momento, todas as células do meu corpo estão acumulando mutações, por isso, se viverem o suficiente, será inevitável que acabem desenvolvendo um tumor”, disse. dito Nik Zainal. “Dito isto, vamos lembrar que um ser humano é feito de 30 bilhões de células, todas acumulando mutações, e apenas uma delas irá iniciar um câncer ao longo da minha vida. Isso é incrível.”

Então, por que algumas células normais estragam?

Há décadas que sabemos que as edições de cópias no ADN podem ativar genes oncogénicos – ou pró-cancerígenos –, ao mesmo tempo que desligam genes que normalmente protegem contra este processo. As células cancerígenas também se dividem com mais frequência do que as células normais. Essas descobertas levaram a tratamentos poderosos, incluindo quimioterapia e imunoterapias.

Mas esses insights são relativamente rudimentares, como pintar a paisagem genômica do câncer com uma pincelada ampla; pouca individualidade se infiltra. E com o câncer, a singularidade do hospedeiro e o padrão de mutações genéticas são importantes.

Insira assinaturas mutacionais.

Aqui, o foco está nas mudanças nas letras precisas do DNA à medida que uma célula se torna cancerosa. Diferentes tipos de câncer têm mutações distintas, embora compartilhem certos pontos em comum. Estas assinaturas captam tanto os hábitos do hospedeiro – por exemplo, se fuma – como o próprio cancro, como a incapacidade de reparar o ADN danificado.

Por outras palavras, uma assinatura mutacional captura um padrão específico de alterações nas letras do ADN e repara-as numa impressão digital altamente personalizada do cancro de uma pessoa. Tal como acontece com as impressões digitais reais, existem semelhanças entre diferentes pessoas e cancros. O estudo seguiu um caminho inteligente: primeiro, procuraram assinaturas comuns em cancros de diferentes órgãos e pessoas. Eles então examinaram assinaturas entre órgãos, acabando por encontrar 120 assinaturas mutacionais importantes comuns a todos os cânceres do estudo.

O processo é como tirar fotos de rostos diferentes, mas eventualmente combiná-los para encontrar características comuns, ao mesmo tempo que destaca as diferenças.

A equipe teve sorte com um grande trunfo: o 100,000 Projeto Genomas da Genomics England, que sequenciou todo o genoma de dezenas de milhares de pessoas. “Tem um número maior de sequências do genoma completo do que os grandes projetos anteriores de sequenciação do cancro juntos”, disse o Dr. Dávid Szüts, do Centro de Investigação para Ciências Naturais, em Budapeste, que não esteve envolvido no estudo. “Como o mecanismo por trás de muitas assinaturas ainda é desconhecido, o estudo… também fornece um terreno fértil para investigações futuras.”

Um arco-íris de mutações

No total, a equipe analisou alterações simples ou duplas nas letras do DNA em 12,222 amostras de câncer. O conjunto de dados resultante era uma fera para matar. Para pescar assinaturas mutacionais, eles desenvolveram um método computacional que analisa mutações comuns de outras mais raras. Como verificação de sanidade, a equipe validou suas descobertas comparando os dados de dois bancos de dados de código aberto, cada um contendo cerca de 3,000 amostras de câncer.

[Observamos] “milhares e milhares de mutações, e isso nos dá muito poder para podermos observar padrões em amostras de pacientes”, disse Nik-Zainal.

Para cada órgão, a equipa encontrou apenas 5 a 10 assinaturas comuns, sugerindo um traço comum nos cancros que poderia ser cooptado para um melhor tratamento. Combinando assinaturas entre órgãos, encontraram 58 novas impressões digitais, que foram comparadas com uma tentativa global anterior de documentando mutações do câncer. Alguns eram comuns entre os pacientes; outros mais exclusivos, revelando o caráter de “floco de neve” dos cânceres.

Com mais trabalho de detetive, eles procuraram causas potenciais para as assinaturas de mutação. Alguns culpados já eram bem conhecidos: nip-tucks que comprometem a capacidade do DNA de se reparar após uma pausa.

Outros revelaram danos mais enigmáticos. Uma assinatura para tumores cerebrais, por exemplo, foi surpreendentemente semelhante a amostras expostas à luz UV. A exposição à platina correspondeu a vários tipos de câncer, incluindo câncer de ovário, estômago e mama. Outra assinatura, apelidada de SBS4 (sim, eles não têm os nomes mais cativantes) está altamente associada ao consumo de tabaco, mas com uma correspondência surpreendente com o cancro da mama e do cólon – potencialmente, um alvo para o desenvolvimento de medicamentos para matar vários coelhos com uma cajadada só.

Semelhante às cores, as assinaturas mutacionais podem ser combinadas em um espectro – um arco-íris de diferentes perfis de mutação. Se isso parece complexo, é porque o câncer é extremamente complexo. Diferentes assinaturas podem ajudar-nos a desconstruir uma receita genética complexa e cancerígena para que possamos compreendê-la e, por sua vez, saber como controlá-la.

O que vem a seguir?

A impressão digital dos genomas do câncer não é exatamente atraente, mas o banco de dados pode impulsionar a próxima geração de tratamentos contra o câncer.

A quantidade de informação é impressionante – até os autores admitiram ter desistido de análises posteriores. Em vez disso, eles desenvolveram e lançaram um algoritmo que ajusta novos dados genéticos do câncer ao conjunto de dados. Apelidado de FitMS, ou Signature Fit Multi-Step, o software adota a mesma abordagem do estudo: primeiro ajusta as assinaturas às mais comuns e depois amplia o escopo para identificar assinaturas raras adicionais.

A ferramenta está disponível gratuitamente para que os médicos possam comparar uma nova amostra de tecido ao banco de dados. Este processo de “adequação de assinatura” pode, em teoria, diagnosticar e adaptar o tratamento do cancro do paciente ao seu conjunto específico de mutações.

“Este estudo mostra o quão poderosos os testes de sequenciamento do genoma completo podem ser para fornecer pistas sobre como o câncer pode ter se desenvolvido, como ele se comportará e quais opções de tratamento funcionariam melhor”. dito Michelle Mitchell da Cancer Research UK.

Crédito de imagem: Zita / Shutterstock.com

Carimbo de hora: 26 de abril de 2022