Tăcere genetică reduce colesterolul la șoareci—Nu sunt necesare modificări genetice

Republicat de Platon

Urmaritori: 0

Cu o singură injecție, oamenii de știință au redus nivelul de colesterol la șoareci. Tratamentul a durat cel puțin jumătate din viață.

Fotografia poate suna ca o editare genetică, dar nu este. În schimb, se bazează pe o metodă inovatoare de control al activității genetice— fără a schimba direct literele ADN. Denumită „editare epigenetică”, tehnologia vizează mecanismul molecular care activează sau dezactivează genele.

Mai degrabă decât rescrierea literelor genetice, care poate provoca schimburi neintenționate de ADN, editarea epigenetică ar putea fi mai sigură, deoarece lasă intacte secvențele originale de ADN ale celulei. Oamenii de știință au privit de mult metoda ca o alternativă la editarea bazată pe CRISPR pentru a controla activitatea genetică. Dar până acum, s-a dovedit că funcționează doar în celulele crescute în cutii Petri.

Noul studiu, publicată săptămâna aceasta în Natură, este o primă dovadă de concept că strategia funcționează și în interiorul corpului. Cu doar o singură doză de editor epigenetic infuzată în sânge, nivelul de colesterol al șoarecilor a scăzut rapid și a rămas scăzut timp de aproape un an fără efecte secundare notabile.

Colesterolul ridicat este un factor de risc major pentru atacuri de cord, accident vascular cerebral și boli ale vaselor de sânge. Milioane de oameni se bazează pe medicamentele zilnice pentru a-și menține nivelurile sub control, adesea de ani de zile sau chiar decenii. O fotografie simplă, de lungă durată, ar putea schimba viața.

„Avantajul aici este că este un tratament unic, în loc să luați pastile în fiecare zi”, autorul studiului, dr. Angelo Lombardo de la Institutul Științific San Raffaele a spus Natură.

Dincolo de colesterol, rezultatele arată potențialul editării epigenetice ca un instrument puternic emergent pentru a aborda o gamă largă de boli, inclusiv cancerul.

Dr. Henriette O'Geen la Universitatea din California, Davis, este „începutul unei ere de a scăpa de la tăierea ADN-ului”, dar totuși să reducă la tăcere genele care provoacă boli, deschizând calea pentru o nouă familie de remedii.

Nivelând

Editarea genelor revoluționează știința biomedicală, CRISPR-Cas9 fiind lider. În ultimele luni, Regatul Unit și SUA ambii au dat undă verde pentru o terapie de editare genetică bazată pe CRISPR pentru drepanarea și beta talasemia.

Aceste terapii funcționează prin înlocuirea unei gene disfuncționale cu o versiune sănătoasă. Deși este eficient, acest lucru necesită tăierea firelor de ADN, ceea ce ar putea duce la tăieturi neașteptate în altă parte a genomului. Unii chiar au numit CRISPR-Cas9 un tip de „vandalism genomic”.

Editarea epigenomului ocolește aceste probleme.

Însemnând literal „deasupra” genomului, epigenetica este procesul prin care celulele controlează expresia genelor. Acesta este modul în care celulele formează identități diferite - devenind, de exemplu, celule ale creierului, ficatului sau inimii - în timpul dezvoltării timpurii, chiar dacă toate celulele adăpostesc același model genetic. Epigenetica conectează, de asemenea, factorii de mediu, cum ar fi dieta, cu expresia genelor, controlând în mod flexibil activitatea genelor.

Toate acestea se bazează pe nenumărate „etichete” chimice care ne marchează genele. Fiecare etichetă are o funcție specifică. Metilarea, de exemplu, închide o genă. La fel ca și notițele lipicioase, etichetele pot fi adăugate sau îndepărtate cu ușurință cu ajutorul proteinelor desemnate, fără a modifica secvențele de ADN, ceea ce îl face un mod intrigant de a manipula expresia genelor.

Din păcate, flexibilitatea epigenomului ar putea fi, de asemenea, căderea acestuia pentru proiectarea unui tratament pe termen lung.

Când celulele se divid, își păstrează tot ADN-ul, inclusiv orice modificări editate. Cu toate acestea, etichetele epigenetice sunt adesea șterse, permițând celulelor noi să înceapă cu o piesă curată. Nu este atât de problematic în celulele care în mod normal nu se împart odată mature - de exemplu, neuronii. Dar pentru celulele care se reînnoiesc constant, cum ar fi celulele hepatice, orice modificări epigenetice ar putea scădea rapid.

Cercetătorii au dezbătut mult timp dacă editarea epigenetică este suficient de durabilă pentru a funcționa ca un medicament. Noul studiu a preluat preocuparea direct prin vizarea unei gene extrem de exprimată în ficat.

Muncă în echipă

Faceți cunoștință cu PCSK9, o proteină care ține sub control lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) sau „colesterolul rău”. Gena sa a fost mult timp în punctul de vedere pentru scăderea colesterolului atât în studiile farmaceutice, cât și în cele de editare genetică, făcându-l o țintă perfectă pentru controlul epigenetic.

„Este o genă bine-cunoscută care trebuie oprită pentru a scădea nivelul de colesterol din sânge.” a spus Lombardo.

Scopul final este de a metila artificial gena și, astfel, de a o reduce la tăcere. Echipa a apelat mai întâi la o familie de molecule de designer numite proteine degete de zinc. Înainte de apariția instrumentelor bazate pe CRISPR, acestea erau preferate pentru manipularea activității genetice.

Proteinele cu degete de zinc pot fi proiectate pentru a se încadra în mod special în secvențe genetice, cum ar fi un câine de sânge. După ce a analizat multe posibilități, echipa a găsit un candidat eficient care vizează în mod specific PCSK9 în celulele hepatice. Ei au legat apoi acest „purtător” de trei fragmente de proteine care colaborează la metilarea ADN-ului.

Fragmentele au fost inspirate de un grup de editori epigenetici naturali care prind viață în timpul dezvoltării timpurii a embrionului. Relicve ale infecțiilor din trecut, genomul nostru are secvențe virale punctate peste tot, care sunt transmise de-a lungul generațiilor. Metilarea reduce la tăcere această „junhă” genetică virală, cu efecte care durează adesea o viață întreagă. Cu alte cuvinte, natura a venit deja cu un editor epigenetic de lungă durată, iar echipa a profitat de soluția sa genială.

Pentru a furniza editorul, cercetătorii au codificat secvențele de proteine într-o singură secvență de ARNm de proiectant - pe care celulele o pot folosi pentru a produce noi copii ale proteinelor, ca în vaccinurile cu ARNm - și au încapsulat-o într-o nanoparticulă personalizată. Odată injectate în șoareci, nanoparticulele și-au făcut loc în ficat și și-au eliberat sarcinile utile. Celulele hepatice s-au adaptat rapid la noua comandă și au făcut proteinele care au oprit expresia PCSK9.

În doar două luni, nivelurile de proteină PCSK9 ale șoarecilor au scăzut cu 75%. De asemenea, colesterolul animalelor a scăzut rapid și a rămas scăzut până la sfârșitul studiului, aproape un an mai târziu. Durata reală ar putea fi mult mai lungă.

Spre deosebire de editarea genelor, strategia este de tip hit-and-run, a explicat Lombardo. Editorii epigenetici nu au stat în interiorul celulei, dar efectele lor terapeutice au persistat.

Ca test de stres, echipa a efectuat o procedură chirurgicală care a determinat divizarea celulelor hepatice. Acest lucru ar putea șterge editarea. Dar au descoperit că a durat mai multe generații, sugerând că celulele editate au format un fel de „memorie” care este moștenită.

Nu se știe dacă aceste rezultate de lungă durată s-ar traduce la oameni. Avem durate de viață mult mai lungi în comparație cu șoarecii și poate fi nevoie de mai multe injecții. Aspectele specifice ale editorului epigenetic trebuie, de asemenea, reluate pentru a le adapta mai bine genelor umane.

Între timp, alte încercări la reducerea nivelurilor ridicate de colesterol folosind editarea de bază - un tip de editare genetică - s-au arătat deja promițătoare într-un mic studiu clinic.

Dar studiul se adaugă la domeniul în plină dezvoltare al editorilor epigenetici. Aproximativ o duzină de startup-uri se concentrează pe strategia de dezvoltare a terapiilor pentru o gamă largă de boli, cu unul deja în studii clinice pentru combaterea cancerelor încăpățânate.

Din câte știu ei, oamenii de știință cred că este prima dată când cineva arată că o abordare unică poate duce la efecte epigenetice de lungă durată la animalele vii, a spus Lombardo. „Se deschide posibilitatea de a utiliza platforma pe scară largă.”

Credit imagine: Google DeepMind / Unsplash