Cu ochii săi iscoditori, botul blănos și pielea luxuriantă, șoarecele – poreclit Xiao Zhu sau Micul Bambus – s-a cocoțat agil pe o tulpină de bambus, lovind o poziție frumoasă pentru cameră. Dar acest șoarece nu există în natură.
Realizat într-un laborator din Beijing, Xiao Zhu depășește limita a ceea ce este posibil pentru ingineria genetică și biologia sintetică. În loc să adăpostească cele 20 de perechi obișnuite de cromozomi, șoarecele și cohortele de frați au doar 19 perechi. Două bucăți de cromozomi diferiți au fost fuzionate în mod artificial într-un experiment îndrăzneț care a întrebat: în loc să modificăm literele ADN individuale sau mai multe gene, putem reajusta un manual de joc genomic existent, amestecând blocuri masive de material genetic în același timp?
Este o idee moonshot. Dacă genomul este o carte, editarea genelor este ca editarea copiei - schimbarea unei greșeli de tipar ici și colo sau remedierea mai multor erori gramaticale cu ajustări plasate cu grijă.
Ingineria la nivel de cromozom este o bestie complet diferită: este ca și cum ai rearanja mai multe paragrafe sau ai muta secțiuni complete ale unui articol și, în același timp, speri că modificările adaugă capacități care pot fi transmise generației următoare.
Reprogramarea vieții nu este ușoară. ADN-ul lui Xiao Zhu este construit din litere genetice deja optimizate de eoni de presiune evolutivă. Nu este deloc surprinzător faptul că manipularea unei cărți genomice consacrate duce adesea la o viață care nu este viabilă. Până acum, doar drojdia a supraviețuit relucirii cromozomilor lor.
nou studiu, publicat în Ştiinţă, a făcut tehnologia posibilă pentru șoareci. Echipa a fuzionat artificial bucăți de cromozomi de șoareci. O pereche fuzionată din cromozomi patru și cinci a fost capabilă să susțină embrioni care s-au dezvoltat în șoareci sănătoși, chiar dacă s-au comportat oarecum ciudat. În mod remarcabil, chiar și cu această schimbare tectonică la genetica lor normală, șoarecii s-ar putea reproduce și s-ar putea transmite ciudații genetice modificate unei a doua generații de urmași.
„Pentru prima dată în lume, am realizat o rearanjare cromozomială completă la mamifere, făcând o nouă descoperire în biologia sintetică.” a spus autorul studiului Dr. Wei Li la Academia Chineză de Științe.
Într-un fel, tehnica imită evoluția cu viteză vertiginoasă. Pe baza datelor existente despre ratele de mutație, tipul de schimb genetic introdus aici ar dura, în general, milioane de ani pentru a se realiza în mod natural.
Studiul nu este perfect. Unele gene la șoarecii modificați au fost reglate anormal, asemănând cu un model observat de obicei în schizofrenie și autism. Și, deși șoarecii au crescut până la vârsta adultă și au putut reproduce pui sănătoși, rata natalității a fost mult mai mică decât cea a semenilor lor neconcepți.
Chiar și așa, studiul este un tur de forță, a spus biologul evoluționist Dr. Harmit Malik de la Fred Hutchinson Cancer Center din Seattle, care nu a fost implicat în studiu. Acum avem acest „set de instrumente frumos” pentru a aborda întrebările restante cu privire la schimbările genomice la scară mai mare, potențial aruncând lumină asupra bolilor cromozomiale.
Stai, ce sunt din nou cromozomii?
Lucrarea se folosește de manualul genetic de lungă durată al evoluției pentru construirea de noi specii.
Să ne întoarcem. Genele noastre sunt codificate în lanțuri ADN cu dublu helix, care seamănă cu panglici care plutesc în interiorul celulei. Nu este eficient din punct de vedere al spațiului. Soluția naturii este să înfășoare fiecare lanț în jurul unei bobine de proteine, ca felii de prosciutto învârtite peste un baton de mozzarella. Întorsături suplimentare împachetează aceste structuri în puturi minuscule - margele de imagine pe o sfoară - care apoi se înfășoară în cromozomi. La microscop, acestea arată în mare parte ca litera X.
Fiecare specie poartă un anumit număr de cromozomi. Celulele umane - cu excepția spermei și a ovulelor - toate adăpostesc 46 de cromozomi individuali aranjați în 23 de perechi, moștenite de la fiecare părinte. În schimb, șoarecii de laborator au doar 20 de perechi. Setul complet de cromozomi se numește cariotip, derivat din cuvântul grecesc „sâmbure” sau „sămânță”.
Amestecarea și potrivirea cromozomilor a fost mult timp o parte a evoluției. Conform estimărilor actuale, o rozătoare acumulează în general aproximativ 3.5 rearanjamente cromozomiale la fiecare milion de ani; unele segmente sunt șterse, altele sunt duplicate sau amestecate. Pentru primate, rata de schimbare este de aproximativ jumătate. Schimbarea în jurul unor bucăți de cromozomi poate părea drastică pentru orice animal, dar atunci când este viabilă, schimbările deschid calea pentru dezvoltarea unor specii complet diferite. Cromozomul nostru doi, de exemplu, a fost fuzionat din doi separati, dar modificarea nu este prezentă la gorila, vărul nostru evolutiv apropiat.
Noul studiu și-a propus să facă ceva mai bun decât evoluția: folosind inginerie genetică, se întrebă, putem condensa milioane de ani de evoluție la doar câteva luni? Nu este vorba doar de curiozitate științifică: bolile cromozomiale stau la baza unora dintre cele mai grele enigme medicale ale noastre, cum ar fi leucemia infantilă. Oamenii de știință au declanșat anterior rearanjarea cromozomilor folosind radiații, dar rezultatele nu au fost ușor de controlat, făcând imposibil ca animalele să nască pui noi. Aici, biologii sintetici au adoptat o abordare mai țintită.
Primul pas este să descoperi de ce cromozomii sunt rezistenți la schimbări mari în organizarea lor. După cum se dovedește, un sughiț major în schimbarea - sau fuzionarea - bucăți de cromozomi este o ciudatenie biologică numită amprentare.
Primim cromozomi de la ambii părinți, fiecare set conținând gene similare. Cu toate acestea, un singur set este pornit. Modul în care funcționează procesul de imprimare rămâne misterios, dar știm că acesta limitează capacitatea celulelor embrionare de a se dezvolta în mai multe tipuri de celule mature și limitează potențialul lor pentru inginerie genetică.
Înapoi în 2018, aceeași echipă a descoperit că ștergerea a trei gene poate depăși programul biochimic de imprimare în celulele stem. Aici, au folosit aceste celule stem „deblocate” pentru a îmbina genetic două perechi de cromozomi.
Mai întâi și-au pus ochii pe cromozomii unu și doi, cei mai mari doi din genomul unui șoarece. Folosind CRISPR, echipa a tăiat cromozomii, permițându-le să schimbe bucăți genetice și să se reformeze în constructe genetice stabile. Celulele care au adăpostit schimbarea cromozomului au fost apoi injectate în ovocite - celule ouă. Embrionii rezultați au fost transplantați în șoareci femele surogat pentru a se maturiza în continuare.
Schimbul a fost mortal. Cromozomul artificial, cu cromozomul doi urmat de cromozomul unu, sau 2+1, a ucis fătul în curs de dezvoltare la doar 12 zile după concepție. Aceiași doi cromozomi fuzionați în direcția opusă, 1+2, au avut mai mult noroc, producând pui vii cu doar 19 perechi de cromozomi. Puii de șoareci erau anormal de mari pentru dimensiunea lor și, în mai multe teste, păreau mai anxioși decât colegii lor normali.
Un al doilea experiment de fuziune a cromozomilor s-a descurcat mai bine. Cromozomii 4 și 5 au dimensiuni mult mai mici, iar embrionul rezultat, numit 4+5, s-a dezvoltat în pui de șoarece sănătoși. Deși lipseau și o pereche de cromozomi, păreau surprinzător de normali: nu erau la fel de anxioși, aveau greutăți corporale medii și, la maturizare, au dat naștere unor pui cărora le lipsea și o pereche de cromozomi.
Cu alte cuvinte, echipa a conceput un nou cariotip la o specie de mamifer care ar putea fi transmis de-a lungul generațiilor.
O lume cu totul nouă a biologiei sintetice?
Pentru Malik, totul este despre scară. Depășind problema amprentarii, „lumea este stridia lor în ceea ce privește ingineria genetică”, el a spus la Omul de știință.
Următorul obiectiv al echipei este să folosească tehnologia pentru a rezolva boli cromozomiale dificile, mai degrabă decât pentru a proiecta specii mutante. Evoluția artificială nu este aproape de colț. Dar studiul arată adaptabilitatea surprinzătoare a genomului mamiferelor.
„Unul dintre obiectivele biologiei sintetice este de a genera o viață multicelulară complexă cu secvențe ADN proiectate”, au scris autorii. „A fi capabil de a manipula ADN-ul la scară mare, inclusiv la nivel de cromozom, este un pas important către acest obiectiv.”
Credit imagine: Academia Chineză de Științe
