Surprinde! Corpurile noastre au ascuns un cal troian pentru terapia genică

Natura ascunde descoperiri medicale uimitoare.

Lua CRISPR, instrumentul de editare a genelor transformatoare. A fost inspirat de un sistem imunitar de apărare bacterian slab și a cooptat pentru a ne edita genele pentru a trata boli moștenite, a susține tratamentele pentru cancer sau chiar extinde durata de viață. Acum, dr. Feng Zhang, unul dintre pionierii CRISPR, s-a întors cu o altă creație care ar putea dezlănțui următoarea generație de terapie genetică și vaccinuri ARN. Doar că de data aceasta, echipa lui a privit adânc în interiorul propriului nostru corp.

Oricât de puternice sunt, terapiile cu ADN și ARN trebuie să facă o plimbare în celulele noastre pentru a funcționa. Oamenii de știință apelează de obicei la vectori virali - vehicule de livrare fabricate din viruși siguri - sau nanoparticule de lipide, mici bucăți de grăsime protectoare, pentru a încapsula material genetic nou și a tunel în celule.

Problema? Corpurile noastre nu sunt mari fani ai substanțelor străine, în special a celor care declanșează un răspuns imun nedorit. Mai mult decât atât, aceste sisteme de livrare nu sunt grozave cu coduri poștale biologice, adesea roiind întregul corp în loc să se concentreze asupra zonei de tratament. Aceste „probleme de livrare” reprezintă jumătate din bătălia pentru o medicină genetică eficientă, cu puține efecte secundare.

„Comunitatea biomedicală a dezvoltat terapii moleculare puternice, dar să le furnizeze celulelor într-un mod precis și eficient este o provocare.” a spus Zhang la Broad Institute, McGovern Institute și MIT.

Introduceți SEND. Noua platformă de livrare, descris în Ştiinţă, uimește prin ingeniozitatea sa. În loc să te bazezi pe transportatorii străini, SEND (selectiv eendogene encapsidare pentru celular delivery) solicită proteine ​​umane pentru a face vehicule de livrare care transportă noi elemente genetice. Într-o serie de teste, echipa a încorporat încărcătura ARN și componentele CRISPR în interiorul celulelor cultivate într-un vas. Celulele, acționând ca fabrici de ambalare, au folosit proteine ​​umane pentru a încapsula materialul genetic, formând vase minuscule asemănătoare unui balon care pot fi colectate ca tratament.

Și mai ciudat, sursa acestor proteine ​​se bazează pe gene virale domesticite cu eoni în urmă de propriul nostru genom prin evoluție. Deoarece proteinele sunt în esență umane, este puțin probabil să declanșeze sistemul nostru imunitar.

Deși autorii au încercat doar un sistem de ambalare, în genomul nostru sunt ascunse mult mai multe. „Asta este atât de interesant”, a spus autorul studiului, dr. Michael Segel, adăugând că sistemul pe care l-au folosit nu este unic; „Probabil că există și alte sisteme de transfer de ARN în corpul uman care pot fi, de asemenea, valorificate în scopuri terapeutice.”

Infrastructura de transport a organismului

Celulele noastre sunt niște discuri masive. Și au mai multe linii telefonice.

Electricitatea este una populară. Este parțial ceea ce menține neuronii conectați în rețele și celulele inimii în sincronizare. Hormonii sunt alții, care leagă celulele de la jumătatea corpului prin substanțe chimice din sânge.

Dar cel mai ciudat vine dintr-un armistițiu vechi între om și virus. Cercetând genomul uman astăzi, este clar că avem ADN viral și alte elemente genetice încorporate în propriile noastre elice duble. Majoritatea acestor adaosuri virale și-au pierdut funcțiile inițiale. Unii, însă, au fost recrutați pentru a ne construi corpul și mintea.

Luați Arc, o proteină făcută dintr-o genă cunoscută altfel ca căluș— o genă virală de bază care este comună în genomul nostru. Arcul este a memorie marele maestru: pe măsură ce aflăm, proteina formează capsule minuscule care transferă material biologic, care, la rândul său, ajută la cimentarea de noi amintiri în repertoriul rețelei noastre neuronale. O altă proteină asemănătoare cu căluș, denumit PEG10, poate să se apuce de ARN și, de asemenea, să formeze nave spațiale care să ajute la dezvoltarea placentei și să ajute reproducerea.

Dacă PEG10 face ambalajul de carton pentru material genetic, atunci ștampila poștală provine dintr-o altă familie de gene virale, fusogeni. Gena creează un fel de cod poștal, permițând fiecărei nave spațiale, care transportă încărcătura, să se andocheze pe celulele vizate.

Deși inițial de natură virală, aceste gene au imigrat în genomul nostru și s-au adaptat într-un sistem de transport uimitor de specific care permite celulelor să partajeze informații. Practic este o minge de înghețată (sau mochi sau găluște), în care poți introduce orice fel de umplutură. Deoarece celulele noastre comunică deja folosind aceste baloane biologice, pline cu date genetice, de ce nu deturnăm procesul pentru a adăuga propriile componente genetice?

TRIMITE

Noul sistem de livrare se bazează pe trei componente: gena ambalajului, un cod de intrare și încărcătura.

Ca și în rezolvarea unei camere de evadare, fiecare este necesar pentru ca un mesaj genetic să iasă dintr-o celulă. Primul pas este găsirea unei gene de ambalare în interiorul corpului uman care poate forma o bula în jurul încărcăturii sale. Cu un studiu computațional, echipa a scanat atât genomul uman, cât și cel al șoarecilor călușgene asemănătoare cu cele care formează capsule protectoare pentru a ne ajuta să ne construim amintirile. 48 de candidați au apărut inițial ca transportatori de marfă. În cele din urmă, echipa și-a restrâns căutarea la o proteină numită MmPEG10.

Este de origine virală, au spus autorii, deși este inofensiv în corpurile noastre. Puterea specială a lui PEG10 este îmbrățișarea sa caldă. Poate capta ARN-ul în interiorul unei celule, poate forma o bula în jurul ei și poate secreta bula ca niște nave spațiale în miniatură dintr-o navă-mamă celulară. În mod surprinzător, aceste nave spațiale sunt destul de specifice în ceea ce privește alegerea încărcăturii. Cu ajutorul unui test CRISPR, echipa a realizat că bulele se leagă și transportă doar un anumit grup de ARN ca marfă.

Următorul pas a fost să piratați și să reprogramați preferința de marfă a lui PEG10. Cu analiza genetică, echipa a găsit o secțiune despre PEG10 care permite capsulei să recunoască și să-și împacheteze încărcătura. În ceea ce privește încărcătura, echipa a experimentat adăugarea a două „bilete” genetice sau secvențe care le-au permis să intre pe o navă PEG10. Este aproximativ similar cu un pasager care își recunoaște șoferul Lyft prin potrivirea culorii de pe tabloul de bord al mașinii cu aplicația sa.

Odată ce cei doi se întâlnesc, „conducătorul” PEG10 formează proteine ​​care se rotesc în jurul călărețului genetic, formând un blob care alcătuiește vehiculul molecular, cu scopul de a scăpa din celulă.

Dar cum rămâne cu direcțiile? Iată unde intervine codul de intrare sau fusogenii. La fel ca codurile de returnare Amazon, fusogenii sunt proteine ​​care punctează exteriorul unui taxi PEG10, direcționându-le să intre în diferite tipuri de celule și țesuturi. Plângând diferiți fuzogeni, echipa poate direcționa unde se duce încărcătura genetică ca și cum ar fi etichetată printr-un cod poștal.

Comasarea

Un SEND este un trifect de componente, fiecare codificat folosind un vector - o bucată mică, rotundă de ADN care poate intra în celule.

Odată intrat în celulă, magia se întâmplă. Fiecare vector atinge fabrica de proteine ​​a celulei. PEG10 conduce fabrica pentru a face ambalajul. Fuzogenul punctează ambalajul cu bonuri de livrare. Iar ARN-ul de marfă, cu modificări pentru o mai bună etichetare pe SEND, este ambalat frumos în vehiculul rezultat, care se îndreaptă spre destinație.

„Prin amestecarea și potrivirea diferitelor componente în sistemul SEND, credem că acesta va oferi o platformă modulară pentru dezvoltarea de terapii pentru diferite boli”, a spus Zhang.

Ca o dovadă a conceptului, echipa a folosit SEND pentru a furniza un sistem CRISPR care extrage o genă cauzatoare de cancer din celule dintr-o farfurie derivată inițial din cancerul la creier. Sistemul a eliminat în mod eficient aproximativ 60 la sută din gena din celulele primitoare. Dar a făcut acest lucru doar atunci când SEND a transportat componentele CRISPR în celulă, arătând că SEND furnizează doar material genetic care a fost făcut la comandă pentru transportul său.

În continuare, echipa testează SEND pe modele animale și creează o cutie de instrumente pentru a viza diferite țesuturi și celule. De asemenea, vor continua să cerceteze genomul uman pentru componente genetice antice care s-ar putea adăuga la platforma SEND.

„Suntem încântați să continuăm să promovăm această abordare”, a spus Zhang, „[Este] un concept cu adevărat puternic.”

Credit imagine: După asamblarea în interiorul celulei, pachetele SEND sunt eliberate pentru a fi colectate pentru terapia genică. Fotografie prin amabilitatea Institutului McGovern.

Sursa: https://singularityhub.com/2021/08/24/surprise-our-bodies-have-been-hiding-a-trojan-horse-for-gene-therapy/