Крупнейшее на сегодняшний день генетическое исследование раскрывает профили ДНК, которые приводят к раку

Переиздано Платоном

Читают: 0

Визуализация больших геномных данных, биотехнология, факультет ГУ

Раки подобны злобным снежинкам. Каждый из них несет в себе уникальный набор мутаций в генах, постепенно обращающих их на темную сторону. В конце концов, не обращая внимания на своих соседей, мутировавшие клетки разрушают ткани, органы и жизнь.

Но их набор генетических мутаций (сигнатура) также может стать их крахом. Подобно отпечаткам пальцев или ДНК, оставленным на месте преступления, мы можем использовать эти сигнатуры для выслеживания раковых клеток, приковывая виновных лекарствами, оставляя невинные, здоровые клетки в покое.

Ключом является база данных, документирующая эти подписи. Отпечатки пальцев бесполезны, если их не с чем сравнить. Расследование генеалогического древа было бы невозможно без генеалогических сайтов с открытым исходным кодом. Точно так же, чтобы преследовать биологических террористов, таких как рак, нам нужен целый список виновников генетических мутаций в качестве справочного материала.

Мы только что получили это. В масштабном исследовании исследуя более 12,000 XNUMX опухолей, команда из Великобритании наметила генетические изменения, которые приводят к тому, что нормальные клетки превращаются в раковые. Набор данных, являющийся настоящей сокровищницей, содержит уникальные генетические «отпечатки пальцев» распространенных типов рака, а также редкие индивидуальные мутации, отражающие историю человека.

Исследование и его итоговый каталог являются крупнейшими в своем роде. Сравнивая новый атлас мутаций с предыдущими исследованиями, команда обнаружила 58 новых, которые позволили им понять потенциальные генетические изменения и факторы образа жизни, которые вызывают рак. Затем они разработали алгоритм, позволяющий сопоставлять мутационные сигнатуры в базе данных с новыми образцами тканей, создавая целую систему исследования места преступления для скрининга рака.

«Причина, по которой важно идентифицировать мутационные сигнатуры, заключается в том, что они подобны отпечаткам пальцев на месте преступления — они помогают точно определить виновников рака», — сказал ведущий автор исследования, доктор Серена Ник-Зайнал из Кембриджского университета. «Некоторые мутационные признаки имеют клиническое или терапевтическое значение — они могут выявлять аномалии, на которые можно воздействовать конкретными лекарствами, или могут указывать на потенциальную «ахиллесову пяту» в отдельных видах рака».

Поворотный

В нашем организме около 30 миллиардов клеток. С возрастом геном каждой клетки медленно меняет буквы ДНК.

«Сейчас каждая клетка моего тела накапливает мутации, поэтому, если они проживут достаточно долго, неизбежно разовьется опухоль». — сказал Ник-Зайнал. «Сказав это, давайте помнить, что человек состоит из 30 миллиардов клеток, все из которых накапливают мутации, и только одна из них вызовет рак на протяжении всей моей жизни. Это потрясающе."

Так почему же некоторые нормальные клетки портятся?

На протяжении десятилетий мы знали, что редактирование копирования ДНК может активировать онкогенные или способствующие раку гены, одновременно отключая гены, которые обычно защищают от этого процесса. Раковые клетки также делятся чаще, чем нормальные клетки. Эти открытия привели к созданию эффективных методов лечения, включая химиотерапию и иммунотерапию.

Но эти идеи относительно грубы, они похожи на картину геномного ландшафта рака широким мазком; в нем просачивается мало индивидуальности. А при раке имеют значение уникальность как хозяина, так и характер генетических мутаций.

Введите мутационные сигнатуры.

Здесь основное внимание уделяется изменениям в точном написании ДНК по мере того, как клетка становится раковой. Различные типы рака имеют разные мутации, но имеют некоторые общие черты. Эти сигнатуры отражают как привычки хозяина (например, если он курит), так и сам рак, например, неспособность восстановить поврежденную ДНК.

Другими словами, мутационная сигнатура фиксирует определенный образец изменений букв ДНК и восстанавливается в высоко персонализированный отпечаток рака человека. Как и в случае с реальными отпечатками пальцев, между разными людьми и раком есть сходство. Исследование выбрало хитрый путь: во-первых, они выследили общие признаки рака в разных органах и у людей. Затем они перекрестно исследовали сигнатуры между органами и в конечном итоге выявили 120 ключевых мутационных сигнатур, общих для всех раковых заболеваний, включенных в исследование.

Этот процесс подобен фотографированию разных лиц, но в конечном итоге их смешивают, чтобы найти общие черты в чертах и одновременно подчеркнуть различия.

Команде повезло с огромным активом: Проект 100,000 Геномы компании Genomics England, которая секвенировала весь геном десятков тысяч людей. Он «имеет большее количество полногеномных последовательностей, чем предыдущие крупные проекты по секвенированию рака, вместе взятые», — сказал доктор Давид Сюц из Научно-исследовательского центра естественных наук в Будапеште, который не принимал участия в исследовании. «Поскольку механизм многих подписей до сих пор неизвестен, исследование… также обеспечивает благодатную почву для дальнейшего расследования».

Радуга мутаций

В общей сложности команда проверила одиночные или двойные изменения букв ДНК в 12,222 3,000 образцах рака. Полученный набор данных представлял собой зверя, которого нужно было убить. Чтобы выявить мутационные сигнатуры, они разработали вычислительный метод, который отделяет распространенные мутации от более редких. В качестве проверки работоспособности команда подтвердила свои выводы, сопоставив данные из двух баз данных с открытым исходным кодом, каждая из которых содержит примерно XNUMX образцов рака.

[Мы изучили] «тысячи и тысячи мутаций, и это дает нам много возможностей для изучения закономерностей в образцах пациентов», — сказал Ник-Зайнал.

Для каждого органа команда обнаружила всего от 5 до 10 общих признаков, что указывает на наличие общей нити в раковых заболеваниях, которую можно использовать для лучшего лечения. Сопоставив сигнатуры на разных органах, они обнаружили 58 новых отпечатков пальцев, которые сравнили с предыдущей глобальной попыткой документирование мутаций рака. Некоторые из них были общими для всех пациентов; другие, более уникальные, демонстрируют «снежный» характер рака.

В ходе дальнейшей детективной работы они выследили потенциальные причины мутационных сигнатур. Некоторые виновники уже были хорошо известны: складки, которые ставят под угрозу способность ДНК восстанавливаться после разрыва.

Другие выявили более загадочные повреждения. Например, один из признаков опухолей головного мозга был удивительно похож на образцы, обработанные ультрафиолетовым светом. Воздействие платины связано с несколькими типами рака, включая рак яичников, желудка и молочной железы. Другая подпись, получившая название SBS4 (да, у них не самые запоминающиеся названия), тесно связана с употреблением табака, но удивительным образом совпадает с раком молочной железы и толстой кишки — потенциальной целью для разработки лекарств, способных убить нескольких зайцев одним выстрелом.

Подобно цветам, мутационные сигнатуры можно объединить в спектры — радугу различных профилей мутаций. Если это звучит сложно, то это потому, что рак чрезвычайно сложен. Различные сигнатуры могут помочь нам расшифровать сложный генетический рецепт рака, чтобы мы могли понять его и, в свою очередь, знать, как его контролировать.

Что дальше?

Отпечатки раковых геномов не слишком привлекательны, но эта база данных может способствовать развитию следующего поколения методов лечения рака.

Объем информации ошеломляет — даже авторы признались, что опустили руки при дальнейшем анализе. Вместо этого они разработали и выпустили алгоритм, который адаптирует новые генетические данные о раке к набору данных. Программное обеспечение, получившее название FitMS или Signature Fit Multi-Step, использует тот же подход, что и исследование: сначала подгоняет сигнатуры к обычным, а затем расширяет область действия для выявления дополнительных редких сигнатур.

Инструмент доступен бесплатно, поэтому врачи могут сопоставить новый образец ткани с базой данных. Этот процесс «подбора сигнатур» теоретически может диагностировать и адаптировать лечение рака пациента к его конкретному набору мутаций.

«Это исследование показывает, насколько эффективными могут быть тесты секвенирования всего генома, которые могут дать представление о том, как рак мог развиться, как он будет себя вести и какие варианты лечения будут работать лучше всего», — сказал Мишель Митчелл из Cancer Research UK.

Изображение Фото: Зита / Shutterstock.com

Отметка времени: 26 апреля 2022