Globalna študija mikrobioma daje nov pogled na skupna zdravstvena tveganja

Naša telesa so sestavljena iz približno 30 bilijonov človeških celic, gostijo pa tudi približno 39 bilijonov mikrobnih celic. Te množične skupnosti bakterij, virusov, protozojev in gliv v našem črevesju, v ustih, na naši koži in drugod – skupaj imenovane človeški mikrobiom – niso sestavljene le iz prostih nakladalcev in prikritih patogenov. Namesto tega, kot znanstveniki vedno bolj cenijo, ti mikrobi tvorijo ekosisteme, ki so bistveni za naše zdravje. Vse več raziskav si prizadeva razumeti, kako nas lahko motnje teh občutljivih sistemov oropajo hranil, ki jih potrebujemo, motijo ​​prebavo naše hrane in morda sprožijo težave našega telesa in uma.

Toda še vedno vemo tako malo o našem mikrobiomu, da šele začenjamo odgovarjati na veliko bolj temeljno vprašanje: od kod prihajajo ti mikrobi? Ali se lahko prenašajo od drugih ljudi kot virus prehlada ali želodčne bolezni?

Zdaj je največja in najobsežnejša analiza prenosa človeškega mikrobioma dala nekaj pomembnih namigov. Raziskava, ki so jo vodili genomiki z Univerze v Trentu v Italiji, je odkrila namige, da mikrobiomski organizmi v veliki meri skačejo med ljudmi, zlasti med tistimi, ki preživijo veliko časa skupaj. Ugotovitve, ki je izšla januarja v Narava, zapolnjujejo pomembne vrzeli v našem razumevanju, kako ljudje sestavljajo svoje mikrobiome in jih preoblikujejo skozi svoje življenje.

Drugi znanstveniki so ploskali študiji. Jose Clemente Litran, izredni profesor genetike in genomskih znanosti na Medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai, je delo pozdravil kot "izjemno" in dejal, da zagotavlja prvo jasno merilo, koliko delitve lahko pričakujete med družinskimi člani ali tistimi, ki živijo skupaj.

Študija tudi spodbuja zanimiva ugibanja o tem, ali lahko mikrobi povečajo ali zmanjšajo naša tveganja za bolezni, kot sta sladkorna bolezen ali rak - in s tem prinesejo prenosljivo razsežnost boleznim, ki običajno niso nalezljive. Za Brett Finlay, profesor mikrobiologije na Univerzi v Britanski Kolumbiji, ki je napisal komentar za Znanost leta 2020 o tej možnosti so ugotovitve "zadnji žebelj v krsto, da nenalezljivih bolezni morda ne bi smeli imenovati tako."

Neizmerna raznolikost

Mikrobiomi so kot prstni odtisi: tako raznoliki, da dva človeka ne moreta imeti enakih. Prav tako so neverjetno dinamični – tako močno rastejo, se manjšajo in razvijajo skozi človekovo življenje, da bo otrokov mikrobiom videti drastično drugačen, ko odrastejo. Peščico mikrobnih vrst najdemo pri več kot 90 % ljudi v zahodnjaških družbah, vendar večino vrst najdemo pri 20 % do 90 % ljudi. (Celo Escherichia coli, ki je verjetno edina črevesna bakterija, ki bi jo večina ljudi lahko poimenovala, ne dosega 90-odstotne frekvence.) Študije kažejo, da imajo nezahodnjaške družbe še večjo raznolikost mikrobov in bolj spremenljive mikrobiome.

Znotraj populacije imata katera koli dva naključno izbrana posameznika običajno manj kot polovico skupnih mikrobiomskih vrst – v povprečju je prekrivanje mikrobne sestave črevesja med 30 % in 35 %. Mikrobiologi razpravljajo o tem, ali obstaja "jedrni" nabor mikrobnih vrst, ki ga imajo vsi zdravi ljudje, če pa obstaja, je to verjetno enomestni odstotek skupnega števila.

Določanje, kako pogosto mikrobi prehajajo med ljudmi, pa je veliko hujši problem kot iskanje vrst. Posamezna vrsta je lahko sestavljena iz številnih različnih sevov ali genetskih variant. Raziskovalci morajo zato imeti možnost identificirati posamezne seve z opazovanjem genov v vzorcih mikrobioma. In v človeškem mikrobiomu je lahko prisotnih med 2 in 20 milijoni edinstvenih mikrobnih genov, pri čemer mikrobi nenehno spreminjajo svoje gene, mutirajo in se razvijajo.

Zato je učenje, kako se širi množica celic v mikrobiomu, "veliko težje kot učenje, kako slediti širjenju enega patogena", je dejal Mireia Valles-Colomer, podoktorski sodelavec na Univerzi v Trentu in prvi avtor nove študije. Do nedavnega je bilo sledenje sevom skozi populacijo nemogoče.

V 2010, kdaj Nikola Segata prvič začel analizirati ogromne genetske nize podatkov za projekt človeškega mikrobioma kot podoktorski študij na Univerzi Harvard, razpoložljiva orodja niso imela dovolj ločljivosti, da bi natančno določili, katere vrste so bile v mikrobiomih ljudi. Lahko bi identificirali splošno taksonomsko skupino, ki ji je mikroorganizem pripadal, vendar je bilo to, kot da bi zožili lokacijo nekoga na Srednji zahod ZDA.

V naslednjih nekaj letih so različni laboratoriji našli dokaze, da družbena interakcija in življenje v bližini vplivata na mikrobiomi primatov in miši. Študije na ljudeh, opravljene na relativno izolirane populacije na Papui Novi Gvineji in drugod prav tako našli znake delitve mikrobov. Nekateri celo našli sledi morebitnih prenos od hišnih ljubljenčkov. Toda zaradi omejitev teh študij ni bilo jasno, koliko prenosa se je dogajalo in ali se je to zgodilo povsod v enaki meri.

To se je spremenilo, potem ko je Segata ustanovil svoj laboratorij na Univerzi v Trentu leta 2013. On in njegova ekipa sta začela ustvarjati in izpopolnjevati metagenomska orodja, ki bi lahko razlikovala med sevi iste vrste, kar je omogočilo podrobnejše preučevanje prenosa mikrobioma.

Segata je to vprašanje začela raziskovati leta 2018 z analizo mikrobov mater in njihovih dojenčkov. Ugotovitve njegove skupine in številne druge študije so potrdile prejšnje sume, da obstaja velika količina prenosa z matere na otroka, tako da mati "vtisne mikrobiom ob rojstvu", je dejal Segata. Nedavno delo je pokazalo, da matere še naprej oblikujejo mikrobiome svojih dojenčkov v nekaj letih.

Toda raznolikost mikrobioma se bistveno spreminja med otroštvom in odraslostjo, zato ta zgodnja dediščina po materah "ne pojasnjuje mikrobov, ki jih vidimo pri odraslih", je dejal Segata. V nadaljnjih poskusih so raziskovalci večinoma izključili možnost, da novi mikrobi izvirajo iz hrane, ki so jo ljudje jedli, ker ti mikrobi niso mogli dobro kolonizirati črevesja.

Torej "mora biti prenos," je dejal Segata. "Mora biti, da tisto, kar imamo v črevesju, prihaja iz črevesja drugih posameznikov."

Deljenje z družino in prijatelji

Za novo globalno analizo mikrobiomov so Segata, Valles-Colomer in njihovi kolegi dovolj izpopolnili svoja orodja za prepoznavanje prej neznanih vrst in različnih sevov iste vrste. Z uporabo teh orodij so pregledali več kot 9,700 vzorcev blata in sline iz 20 držav na petih celinah, ki predstavljajo skupnosti z zelo raznolikim življenjskim slogom in pokrivajo celotno človeško življenjsko dobo in številne različne življenjske ureditve. Izsledili so več kot 800,000 sevov mikrobov med družinami, sostanovalci, sosedi in vasmi ter izračunali, kolikšen odstotek skupnih vrst je bil isti sev.

Kot so pričakovali, so ugotovili, da se največ delitev sevov zgodi med materami in dojenčki v prvem letu življenja – približno 50 % skupnih vrst, najdenih v črevesju dojenčkov, so bili sevi, ki se širijo od matere. Vpliv matere se je sčasoma zmanjšal – s 27 % pri 3 letih je zdrsnil na 14 % do 30. leta – vendar ni izginil. Izkazalo se je, da nekateri starejši ljudje na Kitajskem še vedno delijo seve s svojimi preživelimi stoletnimi materami.

za Veena Taneja, imunolog s klinike Mayo, ki ni bil vključen v študijo, je bila ena od bolj presenetljivih ugotovitev ta, da čeprav imajo dojenčki, rojeni vaginalno, več obremenitev s svojimi materami kot dojenčki, rojeni s carskim rezom, je ta razlika izginila za tri leta starosti. "Ljudje delajo velik posel iz tega", je dejala, da so otroci, rojeni s carskim rezom, bolj izpostavljeni tveganju za določene bolezni. Toda ugotovitve kažejo, da morda "ne bi smelo biti velika stvar."

(Ta pogled je potrdil nova študija objavljen ta mesec v Gostitelj celic in mikrobi. Ugotovilo je, da so dojenčki, rojeni s carskim rezom, prejeli manj materinih mikrobiomov kot dojenčki, rojeni vaginalno, vendar tega niso zamudili, ker so prejeli več mikrobov iz materinega mleka.)

Ko postajamo starejši, precejšen del naših mikrobiomov še naprej prihaja od ljudi, s katerimi živimo ali v bližini. Ni presenetljivo, da je študija, ki so jo izvedli Segata in sodelavci, pokazala, da si zakonci in drugi fizično intimni partnerji delijo veliko mikrobov: 13 % črevesnih vrst, ki so jih delili, je bilo istega seva, prav tako 38 % njihovih skupnih oralnih vrst.

Toda ljudje, ki so platonsko živeli skupaj, niso veliko zaostajali, in sicer 12 % za vrste s skupnim črevesjem in 32 % za skupne ustne vrste. Kot so ugotovili Segata, Valles-Colomer in njihova ekipa, je to zato, ker je najpomembnejša determinanta prenosa čas, preživet skupaj. Ljudje, ki živijo pod eno streho, imajo največ skupnih napetosti, vendar imajo celo ljudje, ki živijo v isti vasi, več skupnih napetosti kot ljudje, ki jih ločijo večje razdalje. Pogostost izmenjave sevov je bila dosledna v različnih družbah, vendar je ekipa potrdila prejšnje ugotovitve, da imajo ljudje v nezahodnjaških državah bolj raznolike mikrobiome.

Raziskovalci so tudi ugotovili, da se lahko skupni sevi sčasoma izgubijo. Dvojčki, ki so odraščali skupaj, so imeli približno 30-odstotno stopnjo delitve seva, ki je po 10 letih ločenega življenja padla na približno 30 odstotkov.

Segata meni, da je verjetno, da večina drugih sevov skupnih vrst prihaja tudi od drugih ljudi - predvsem iz tesnih stikov, kot so prijatelji ali sodelavci, morda pa tudi od ljudi, s katerimi se srečujemo veliko bolj na kratko in priložnostno. (Hišni ljubljenčki verjetno ne prispevajo veliko: Segata je dejal, da živali večinoma hranijo vrste mikrobov, ki se običajno ne naselijo ali vztrajajo v nas.)

Ugotovitve so najmočnejši dokaz doslej, da delimo dele svojih mikrobiomov z ljudmi, s katerimi preživimo največ časa. Dejstvo, da so avtorji lahko videli ta vzorec prenosa po vsem svetu in ne samo v eni populaciji, je bilo "osupljivo", je dejal Ilana Brito, izredni profesor biomedicinskega inženirstva na univerzi Cornell. Ti nizi podatkov so izjemno hrupni, saj se v teh različnih organizmih dogajajo številne mutacije, je dodala. Toda ekipa je uspešno odkrila "signal prek hrupa."

Ni jasno, kako se mikrobiomski organizmi širijo med ljudmi. Poljubljanje in seks pojasnjujeta del tega, vendar se mikrobi lahko prenašajo tudi s kapljicami, ki jih izbruhnejo pri kašljanju in kihanju, ali pa jih lahko poberemo z okuženih površin. Prav tako se moramo še veliko naučiti o tem, kateri mikrobi se lažje širijo kot drugi. Odgovor na to vprašanje je ključnega pomena za razumevanje posledic ideje, da se mikrobiomski organizmi lahko širijo.

Širjenje zdravja ali bolezni

Zdaj, ko je obseg izmenjave razkril vzorce porazdelitve edinstvenih mikrobov, lahko preučimo, kaj se zgodi pri bolezni. "V tem smislu mislim, da je to delo resnično temeljno," je dejal Clemente.

Nekatere bolezni, ki običajno ne veljajo za nalezljive, imajo lahko spregledan nalezljiv vidik. Študije našli da ima veliko ljudi z boleznimi, ki se ne širijo od osebe do osebe, mikrobiome, za katere se zdi, da so »pokvarjeni«, je dejal Finlay.

nekateri E. coli sevi lahko na primer sproščajo toksine, ki lahko povečajo tveganje za raka. Ljudje z določenimi vrstami kolorektalnega raka, katerih mikrobiomi vsebujejo več a Fusobacterium vrste imajo ponavadi a slabša prognoza in slabše rezultate zdravljenja. Črevesni mikrobi, ki vplivajo na raven glukoze in insulina v telesu, so bili povezani z debelostjo in stanji, kot sta presnovni sindrom in celo sladkorna bolezen tipa 2. Neuravnotežen črevesni mikrobiom povezujejo z nevrodegeneracijo in teoretizirajo, da bi lahko imel vlogo pri možganskih stanjih, kot so Alzheimerjeva bolezen.

"Če so te bolezni vsaj delno odvisne od mikrobioma in je mikrobiom vsaj delno prenosljiv, potem te bolezni postanejo vsaj delno prenosljive," je dejal Segata.

Toda "razumevanje količine, do katere določen mikrobiom prispeva k tveganju [bolezni], je to težko vprašanje," je dejal Clemente. Celo večina študij, ki odkrijejo takšne povezave, ne more razločiti, ali mikrobi povzročajo bolezen ali preprosto ugotovijo, da je lažje kolonizirati osebo, pri kateri obstaja tveganje za bolezen.

Če se med ljudmi lahko prenašajo »slabi« mikrobi, ki povečujejo tveganje za nenalezljive zdravstvene težave, potem se teoretično lahko prenašajo tudi »dobri« mikrobi, ki ta tveganja zmanjšujejo. Nekatere študije kažejo, da lahko mikrobi ščitijo, zlasti v zgodnjem življenju, pred stanji, kot sta astma in alergije. Namerno deljenje kosov zdravih mikrobiomov, kot je prek fekalne transplantacije, se je izkazalo za osupljivo uspešno pri zdravljenju nekaterih bolezni in okužb, kot je okužba bakterij Clostridium difficile.

Razvili smo se, da bi ohranili našo populacijo mikrobov, ker imamo od njih veliko koristi, je rekel Jens Walter, profesorica ekologije, hrane in mikrobioma na University College Cork in APC Microbiome Ireland. Zato Walterja ne prepriča hipoteza, da bi lahko naši skupni mikrobi povzročali bolezni, in ga bolj privlači nasprotna ideja, včasih imenovana »starih prijateljev« ali higienske hipoteze. Predlaga, da so skozi evolucijo naši mikrobiomi morda pomagali usposobiti odzive našega imunskega sistema. Sodobna povečana uporaba antibiotikov in antiseptikov ter naša večja splošna čistoča bi torej lahko spremenila sestavo mikrobioma in nam ustvarila več zdravstvenih ranljivosti.

V primerjavi s pred stoletjem »v današnjem svetu zagotovo ne širimo mikrobov hitreje,« je dejal Walter. Vnetna črevesna bolezen, multipla skleroza, revmatoidni artritis in sladkorna bolezen tipa 1 - vse to velja za imunološke motnje in ne nalezljive bolezni - so bolj razširjene v zahodnjaških družbah, ki se nagibajo k obsežni uporabi antibiotikov in antiseptikov.

Koristni ali škodljivi učinki souporabe so lahko odvisni od tega, katere vrste in vrste se delijo, kar je še vedno črna skrinjica. Upoštevati moramo tudi, je dejal Brito, da na naše zdravje morda ne vplivajo posamezni organizmi v našem mikrobiomu, temveč njihove skupnosti, ki se prenašajo skupaj. Določeni organizmi so lahko v nekem kontekstu skupnosti pomembnejši kot v drugem.

Segata, Valles-Colomer in njihova ekipa so v svoji študiji analizirali samo zdrave posameznike, vendar v svojih tekočih raziskavah uporabljajo svoja metagenomska orodja za nize podatkov ljudi z boleznimi, da bi ugotovili, ali te ugotovitve osvetljujejo povezave med zdravjem in mikrobiomi.

Prav tako trenutno vzorčijo podatke iz treh vrtcev - od dojenčkov in njihovih staršev, bratov in sester, hišnih ljubljenčkov in učiteljev. Raziskovalci upajo, da bodo ugotovili, kako se mikrobi prenašajo in koliko časa traja, da specifični črevesni in ustni mikrobi preskočijo med ljudmi.

Sledenje širjenju mikrobiomskih organizmov je bilo dolgo zanemarjeno, ker "nismo mislili, da bo imelo tolikšen vpliv na naše zdravje," je dejal Valles-Colomer. Zdaj, ko imamo tehnike za sondiranje mikrobioma, "vidimo, da je povezan s skoraj vsako boleznijo."

Opomba urednika: Raziskave Segate in njegove skupine so prejele sredstva od Simonsova fundacija, ki to tudi financira uredniško neodvisna revija. Odločitve o financiranju fundacije Simons nimajo vpliva na našo pokritost.