Največja genetska študija doslej razkriva profile DNK, ki vodijo do raka

Časovni žig: 26. april 2022 10
Izvorno vozlišče: 1281605
big genomic data vizualizacija biotehnologija SU fakulteta

Raki so kot zlobne snežinke. Vsak skriva edinstven niz mutacij v svojih genih, ki jih postopoma obračajo na temno stran. Sčasoma, ne glede na sosede, mutirane celice uničijo tkiva, organe in življenje.

Toda njihov niz genetskih mutacij – podpis – je lahko tudi njihov propad. Tako kot prstne odtise ali DNK, ki ostanejo na kraju zločina, lahko te podpise uporabimo za lovljenje rakavih celic, krivce pribijemo z zdravili, medtem ko nedolžne, zdrave celice pustimo pri miru.

Ključ je zbirka podatkov, ki dokumentira te podpise. Prstni odtisi so neuporabni, če jih ni s čim primerjati. Iskanje družinskega drevesa ne bi bilo mogoče brez odprtokodnih rodoslovnih mest. Podobno, da bi preganjali biološke teroriste, kot je rak, potrebujemo kot referenco celotno knjigo krivcev za genetske mutacije.

Pravkar smo ga dobili. V obsežni študiji Skupina iz Združenega kraljestva je zajela več kot 12,000 tumorjev in začrtala genetske spremembe, zaradi katerih se normalne celice razvijejo v rakave. Nabor podatkov je prava zakladnica in je zajel edinstvene genetske »prstne odtise« običajnih vrst raka, a tudi redke posamezne mutacije, ki odražajo človekovo zgodovino.

Študija in njen katalog je največji te vrste. S primerjavo novega atlasa mutacij s prejšnjimi študijami je skupina odkrila 58 novih, ki so jih pripeljali do morebitnih genetskih sprememb in dejavnikov življenjskega sloga, ki povzročajo raka. Nato so razvili algoritem za ujemanje mutacijskih podpisov v podatkovni zbirki z novimi vzorci tkiva in zgradili celoten sistem preiskave kraja zločina za presejanje raka.

"Razlog, zakaj je pomembno identificirati mutacijske znake, je ta, da so kot prstni odtisi na kraju zločina - pomagajo natančno določiti povzročitelje raka," je dejal glavna avtorica študije, dr. Serena Nik-Zainal z Univerze v Cambridgeu. "Nekateri mutacijski podpisi imajo klinične posledice ali posledice za zdravljenje - lahko poudarijo nenormalnosti, ki so lahko ciljno usmerjene s posebnimi zdravili, ali lahko kažejo na potencialno 'Ahilovo peto' pri posameznih oblikah raka."

Obračanje

V telesu imamo približno 30 milijard celic. S starostjo genom vsake celice počasi spreminja črke DNK.

"Trenutno vsaka celica v mojem telesu kopiči mutacije, tako da če bodo živele dovolj dolgo, bo neizogibno, da bodo na koncu razvile tumor," je dejal Nik-Zainal. »Ob tem se spomnimo, da je človek sestavljen iz 30 milijard celic, vse kopičijo mutacije in le ena izmed njih bo v mojem življenju povzročila raka. To je neverjetno."

Zakaj se torej nekatere normalne celice pokvarijo?

Že desetletja vemo, da lahko kopiranje urejanja DNK vklopi onkogene – ali pro-rakave – gene, medtem ko onemogoči gene, ki običajno ščitijo pred tem procesom. Tudi rakave celice se pogosteje delijo kot normalne celice. Ta odkritja so vodila do močnih načinov zdravljenja, vključno s kemoterapijo in imunoterapijo.

Toda ti vpogledi so relativno surovi, kot bi slikali genomsko pokrajino raka s široko potezo čopiča; malo individualnosti pronica. In pri raku je pomembna tako edinstvenost gostitelja kot vzorec genetskih mutacij.

Vnesite mutacijske podpise.

Tukaj je poudarek na spremembah v natančnem črkovanju DNK, ko celica postane rakava. Različne vrste raka imajo različne mutacije, medtem ko imajo nekatere skupne lastnosti. Ti podpisi zajamejo navade gostitelja – na primer, če kadi – in samega raka, na primer nezmožnost popravljanja poškodovane DNK.

Z drugimi besedami, mutacijski podpis zajame specifičen vzorec sprememb črk DNK in ga popravi v visoko personaliziran prstni odtis raka osebe. Tako kot pri dejanskih prstnih odtisih obstajajo podobnosti med različnimi ljudmi in vrstami raka. Študija je ubrala premeteno pot: najprej so lovili skupne znake raka iz različnih organov in ljudi. Nato so navzkrižno preiskali podpise med organi in na koncu ugotovili 120 ključnih mutacijskih podpisov, ki so skupni vsem vrstam raka v študiji.

Postopek je podoben fotografiranju različnih obrazov, ki pa bi jih na koncu združili, da bi našli skupne značilnosti v značilnostih, hkrati pa poudarili razlike.

Ekipi se je posrečilo veliko premoženje: 100,000 genomov Project of Genomics England, ki je sekvencirala celoten genom več deset tisoč ljudi. "Ima večje število zaporedij celotnega genoma kot prejšnji veliki projekti sekvenciranja raka skupaj," je dejal dr. Dávid Szüts iz raziskovalnega centra za naravoslovje v Budimpešti, ki ni bil vključen v študijo. "Ker mehanizem za številnimi podpisi še vedno ni znan, študija ... zagotavlja tudi plodna tla za nadaljnje preiskave."

Mavrica mutacij

Skupaj je ekipa pregledala enojne ali dvojne spremembe črk DNK v 12,222 vzorcih raka. Nastali nabor podatkov je bil zver za ubijanje. Da bi izločili mutacijske znake, so razvili računalniško metodo, ki običajne mutacije loči od redkejših. Kot preverjanje razumnosti je ekipa potrdila svoje ugotovitve tako, da je primerjala podatke iz dveh odprtokodnih podatkovnih baz, od katerih je vsaka vsebovala približno 3,000 vzorcev raka.

[Ogledali smo si] »na tisoče in tisoče mutacij in to nam daje veliko moči, da lahko pogledamo vzorce med vzorci bolnikov,« je dejal Nik-Zainal.

Za vsak organ je skupina našla samo 5 do 10 skupnih podpisov, kar kaže na skupno nit pri raku, ki bi jo lahko uporabili za boljše zdravljenje. Pri povezovanju podpisov med organi so našli 58 novih prstnih odtisov, ki so jih primerjali s prejšnjim globalnim poskusom dokumentiranje rakavih mutacij. Nekateri so bili pogosti pri bolnikih; drugi bolj edinstveni, ki dražijo "snežinko" značaj rakov.

Z nadaljnjim detektivskim delom so lovili možne vzroke za mutacijske podpise. Nekateri krivci so bili že dobro znani: zareze, ki ogrožajo sposobnost DNK, da se po prekinitvi popravi.

Drugi so razkrili bolj skrivnostno škodo. En podpis za možganske tumorje je bil na primer presenetljivo podoben vzorcem, razstreljenim z UV svetlobo. Izpostavljenost platini se ujema z različnimi vrstami raka, vključno z rakom jajčnikov, želodca in dojke. Še en podpis, imenovan SBS4 (ja, nimajo najbolj privlačnih imen), je močno povezan z uporabo tobaka, vendar se presenetljivo ujema z rakom dojke in debelega črevesa – potencialno tarča za razvoj zdravil za ubijanje več ptic na en mah.

Podobno kot barve je mogoče mutacijske znake združiti v spektre – mavrico različnih mutacijskih profilov. Če se to sliši zapleteno, je to zato, ker je rak izjemno zapleten. Različni podpisi nam lahko pomagajo razgraditi zapleten, rakav genetski recept, da ga lahko razumemo in posledično vemo, kako ga nadzorovati.

Kaj sledi?

Prstni odtis genomov raka ni ravno vpadljiv, vendar bi baza podatkov lahko spodbudila naslednjo generacijo zdravljenja raka.

Količina informacij je osupljiva - celo avtorji so priznali, da so dvignili roke nad nadaljnjimi analizami. Namesto tega so razvili in izdali algoritem, ki nove genetske podatke o raku prilagodi naboru podatkov. Programska oprema, imenovana FitMS ali Signature Fit Multi-Step, uporablja enak pristop kot študija: najprej prilagodi podpise običajnim, nato pa razširi obseg za prepoznavanje dodatnih redkih podpisov.

Orodje je prosto dostopno, tako da lahko zdravniki povežejo nov vzorec tkiva z zbirko podatkov. Ta postopek "prilagoditve podpisa" lahko teoretično diagnosticira in prilagodi bolnikovo zdravljenje raka njegovemu posebnemu naboru mutacij.

"Ta študija kaže, kako močni so lahko testi sekvenciranja celotnega genoma pri dajanju namigov o tem, kako se je rak morda razvil, kako se bo obnašal in katere možnosti zdravljenja bi bile najboljše," je dejal Michelle Mitchell iz Cancer Research UK.

Kreditno slike: Zita / Shutterstock.com

Časovni žig:

Več od Središče singularnosti