Ett massivt nytt genredigeringsprojekt är ute efter att krossa Alzheimers

När det gäller Alzheimers kontra vetenskap är vetenskapen på den förlorande sidan.

Alzheimers är grym på det mest lömska sättet. Störningen kryper upp i vissa åldrande hjärnor och äter gradvis bort deras förmåga att tänka och resonera, vilket minskar greppet om minnen och verkligheten. När världens befolkning åldras lyfter Alzheimers sitt fula huvud i en chockerande takt. Och trots årtionden av forskning har vi ingen behandling - för att inte tala om ett botemedel.

För mycket av en downer? National Institutes of Health (NIH) instämmer. I ett av de mest ambitiösa projekten inom biologi, NIH korrelerar Alzheimers och stamcellsforskare att komma samman i det största genomredigeringsprojektet någonsin tänkt.

Idén är enkel: decennier av forskning har hittat vissa gener som verkar öka risken för Alzheimers och andra demenssjukdomar. Siffrorna sträcker sig över hundratals. Att ta reda på hur var och en ansluter eller påverkar en annan - om alls - tar år av forskning i enskilda laboratorier. Vad händer om forskare förenas, utnyttjar en delad resurs och löser fallet varför Alzheimers inträffar i första hand?

Initiativets hemliga vapen är inducerade pluripotenta stamceller eller iPSC. På samma sätt som de flesta stamceller har de förmågan att förvandlas till vad som helst - en cellgenie, om du vill. iPSCs återföds från vanliga vuxna celler, såsom hudceller. Men när de förvandlas till en hjärncell, bär de de ursprungliga generna från sin givare, vilket innebär att de innehåller den ursprungliga personens genetiska arv - till exempel hans eller hennes chans att utveckla Alzheimers i första hand. Vad händer om vi introducerar Alzheimersrelaterade gener i dessa återfödda stamceller och ser hur de beter sig?

Genom att studera dessa iPSC: er kan vi kanske följa ledtrådar som leder till de genetiska orsakerna till Alzheimers och andra demens - banar vägen för genterapier för att klämma i knoppen.

IPSC Neurodegenerative Disease Initiative (iNDI) är inställd på att göra just det. Projektet syftar till att "stimulera, påskynda och stödja forskning som kommer att leda till utveckling av förbättrade behandlingar och förebyggande åtgärder för dessa sjukdomar", NIH sade. Alla resulterande datamängder kommer att delas öppet online, för alla att bryta och tolka.

I klartext? Låt oss kasta alla våra nya biotekniska superstjärnor - med Crispr i spetsen - i en samlad ansträngning mot Alzheimers, för att äntligen få överhanden. Det är ett "Avengers, samla" ögonblick mot en av våra tuffaste fiender - en som försöker förstöra våra egna sinnen inifrån.

Den tysta fienden

Alzheimers sjukdom erkändes först i början av 1900-talet. Ända sedan dess har forskare strävat efter att hitta orsaken som får hjärnan att slösa bort.

Den mest framträdande idén idag är amyloidhypotesen. Föreställ dig en skräckfilm inuti ett spökhus med spöken som gradvis intensifieras i deras spök. Det är den amyloida skräck - ett protein som gradvis men tyst byggs upp inuti en neuron, "huset", som så småningom tar bort det från sin normala funktion och leder till att allt inuti dör. Efterföljande studier fann också andra giftiga proteiner som hänger utanför neuronens "hus" som gradvis förgiftar de molekylära hyresgästerna inom.

I årtionden har forskare tänkt att det bästa sättet att slå dessa spöken var en ”exorcism” - det vill säga att bli av med dessa giftiga proteiner. Men i rättegång efter rättegång misslyckades de. Felprocenten för Alzheimers behandling - hittills 100 procent - har lett till att vissa kallar behandlingsinsatser för en "kyrkogård av drömmar".

Det är ganska uppenbart att vi behöver nya idéer.

Ange CRISPR

För några år sedan promenerade två hotshots till stan. Den ena är CRISPR, den wunderkind genetiska skytten som kan klippa, sätta in eller byta ut en gen eller två (eller fler). Den andra är iPSC: er, inducerade pluripotenta stamceller, som ”återföds” från vuxna celler genom ett kemiskt bad.

De två tillsammans kan efterlikna demens 2.0 i en maträtt.

Med CRISPR kan till exempel forskare enkelt infoga gener relaterade till Alzheimers eller dess skydd i en iPSC - antingen från en frisk givare eller någon med hög risk för demens och observera vad som händer. En hjärncell är som ett surrande storstadsområde, med proteiner och andra molekyler som susar runt. Att lägga till en dos av pro-Alzheimers gener kan till exempel blockera trafik med gunk, vilket leder till att forskare räknar ut hur dessa gener passar in i den större Alzheimers-bilden. För filmerna där ute är det som att lägga till en gen för Godzilla i en cell och en annan för King Kong. Du vet att båda kan förstöra saker, men bara genom att titta på vad som händer i en cell kan du veta säkert.

Enskilda laboratorier har provat metoden sedan iPSC: er uppfanns, men det finns ett problem. Eftersom iPSCs ärver en persons genetiska "baslinje", gör det det verkligen svårt för forskare i olika laboratorier att utvärdera om en gen orsakar Alzheimers eller om det bara var en fluke på grund av givarens speciella genetiska sammansättning.

Den nya iNDI-planen ser ut att standardisera allt. Med hjälp av CRISPR kommer de att lägga till mer än 100 gener kopplade till Alzheimers och relaterade demens i iPSC: er från ett brett utbud av etniskt olika friska givare. Resultatet är ett enormt genomteknikprojekt som leder till ett helt bibliotek med klonade celler som bär mutationer som kan leda till Alzheimers.

Med andra ord, snarare än att studera celler från personer med Alzheimers, låt oss försöka ge normala, friska hjärnceller Alzheimers genom att injicera dem med gener som kan bidra till störningen. Om du ser gener som programvarukod är det möjligt att infoga kod som potentiellt driver Alzheimers i dessa celler genom genredigering. Genomför programmet så kommer du att kunna observera hur nervcellerna beter sig.

Projektet kommer i två faser. Den första fokuserar på massteknikceller redigerade med CRISPR. Den andra analyserar noggrant dessa resulterande celler: till exempel deras genetik, hur deras gener aktiveras, vilka typer av proteiner de bär, hur dessa proteiner interagerar och så vidare.

"Genom att konstruera sjukdomsframkallande mutationer i en uppsättning väl karakteriserade, genetiskt olika iPSC: er, är projektet utformat för att säkerställa reproducerbarhet av data över laboratorier och för att utforska effekten av naturlig variation i demens," sade Dr Bill Skarnes, chef för cellteknik vid Jackson Laboratory, och en ledare för projektet.

En hammare mot Alzheimers

iNDI är den typ av initiativ som bara är möjligt med vår senaste biotekniska boost. Att konstruera hundratals celler relaterade till Alzheimers - och att dela med forskare globalt - var en rördröm för bara två decennier sedan.

För att vara tydlig genererar inte projektet bara enskilda celler. Den använder CRISPR för att skapa cellinjer, eller hela linjer av celler med Alzheimersgenen som kan föras vidare till nästa generation. Och det är deras makt: de kan delas med laboratorier runt om i världen för att ytterligare förbättra gener som kan få störst inverkan på sjukdomen. Fas två av iNDI är ännu kraftfullare genom att den gräver in i dessa cellers inre funktion för att generera en "fuskkod" - ett ark om hur deras gener och proteiner beter sig.

Tillsammans gör projektet det hårda arbetet med att bygga ett universum av Alzheimersrelaterade celler, var och en utrustad med en gen som kan påverka demens. "Dessa typer av integrerande analyser kommer sannolikt att leda till intressanta och handlingsbara upptäckter som ingen metod skulle kunna lära sig isolerat", skrev författarna. Det ger den "bästa chansen att verkligen förstå" Alzheimers och relaterade sjukdomar och "lovande behandlingsmöjligheter."

Image Credit: Gerd Altmann från Pixabay

Källa: https://singularityhub.com/2021/04/13/a-massive-new-gene-editing-project-is-out-to-crush-alzheimers/